Optimierung der Tablettierung

In einer realen pharmazeutischen Herstellungsumgebung spielt jedoch die Anzahl der Stationen eine untergeordnete Rolle, wenn es darum geht, wie viele Tabellen mit einer bestimmten Presse produziert werden können. Die Mehrzahl der pharmazeutischen Tabletten wird nicht mit der maximalen Verpressgeschwindigkeit der Presse hergestellt, da es nicht möglich ist, bei hohen Drehzahlen Tabletten in einer akzeptabler Qualität herzustellen. Defekte wie Deckeln, Kleben und Laminierung treten auf, und die Tabletten werden hinsichtlich Gewicht und Gehalt variieren. In vielen Fällen reicht eine Reduzierung der Drehgeschwindigkeit der Presse aus, diese Probleme zu vermeiden. Aus diesem Grund wird die einfache Beziehung zwischen einer reduzierten Drehzahl und weniger Tabletten, die nicht den Spezifikationen entsprechen, beobachtet.

In der Regel werden Exzenterpressen oder kleine Rundlauftablettenpressen mit niedrigen Drehzahlen zur Entwicklung von Tabletten verwendet. Oft konzentriert sich der Entwicklungsprozess auf die Optimierung der Tabletteneigenschaften wie Härte, Zerfallszeit, Stabilität und/oder Bruchfestigkeit. Dabei wird dem Tablettierverfahren selbst weniger Aufmerksamkeit geschenkt, da in der Vollproduktion sehr viele unterschiedliche Betriebsparameter verwendet werden. In der Regel treten Tablettierungsprobleme nur während des Scale-up und bei der Verwendung von Hochgeschwindigkeits-Produktionsmaschinen auf. Dieses Phänomen wird im Folgenden am Beispiel des Tabletten-Deckelns (der radialen Spaltung von Tabletten) erläutert.

Wenn eine bestimmte Substanz einer Druckbelastung ausgesetzt wird, reagiert sie auf verschiedenen Arten

• Wenn ein Modellierungsmaterial durch mechanische Energie verformt wird, behält die Masse ihre Form beispielsweise auch dann bei, wenn die äußere Kraft nicht mehr aufgewendet wird. Dies ist die so genannte plastische Verformbarkeit
• Wenn eine Feder durch mechanische Energie verformt wird, kehrt sie in ihren ursprünglichen Zustand zurück, wenn die äußere Kraft nicht mehr aufgewendet wird. Dies ist die so genannte elastische Verformbarkeit
• Wenn eine mechanische Belastung an Cornflakes angewendet wird, tritt beispielsweise das Phänomen eines Sprödbruch auf
• Darüber hinaus kann eine Viskoelastizität – eine Kombination der zuvor beschriebenen Reaktionen – auftreten. Dies beschreibt Substanzen, die – abhängig von der Zeit – entweder plastisch oder elastisch reagieren. Ein anschauliches Beispiel für diesen Effekt ist das Aufpumpen eines Fahrradreifen mit einer Handpumpe: wenn die Kraft langsam angewendet wird, kann der Kolben nach unten gedrückt werden und die Luft wird in den Reifen übergeben; wird der jedoch Kolben zu schnell niedergedrückt, kann die Luft nicht in den Reifen strömen und die Pumpe wird elastisch reagieren.

Das Ausmaß, in dem eine Tablette anfällig für das Deckeln ist, hängt vom Verformungsverhalten der einzelnen Komponenten ab. Wenn Materialien verwendet werden, die plastisch verformen oder anfällig für einen Sprödbruch sind, ist das Risiko gering. Wenn die Tablettenformulierung jedoch Substanzen enthält, die elastisch verformen oder eine viskoelastische Deformation zeigen, besteht ein hohes Risiko für Deckeln, insbesondere bei schnell angewendeten Kräften. Die Situation verschärft sich, wenn der pharmazeutische Wirkstoff (API) selbst dieses Verhalten zeigt und in hohen Konzentrationen in die Tablette eingearbeitet werden muss. In fast allen anderen Fällen kann das Deckeln durch eine Auswahl der geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffe vollständig vermieden werden. Jedoch tritt das Deckeln immer dann auf, wenn sich nach dem Verpressen mehr elastische Energie in der Tablette angesammelt hat als seine innere Struktur aufnehmen kann.

Neben der Auswahl der Hilfsstoffe wirken sich auch die Prozesse vor der Tablettierung auf die Tendenz einer Tablette zum Deckeln aus. Beim direkten Verpressen definieren nur die Verpresseigenschaften der verwendeten Substanzen das Ausmaß des Deckelungspotentials. Ein weiteres Problem im Zusammenhang mit dem direkten Verpressen ist der höhere Anteil an Feinstoffen, die ebenfalls dazu beitragen, dass eine Tablette deckelt. Im Gegensatz dazu kann das Deckeln durch die Feuchtgranulation minimiert werden, je nachdem, wie gleichmäßig das Bindemittel während der Granulierung verteilt wird. Aus diesem Grund tendieren Granulate, die durch Sprühgranulation hergestellt wurden, in der Regel weniger zum Deckeln als diejenigen, die mithilfe eines Intensivmischer-Granulators hergestellt wurden.

Eine weitere Ursache für das Deckeln ist eingeschlossene Luft, die während des Verpressens komprimiert wurde und letztlich dafür sorgt, dass die Tablette als Folge eines perfekten elastischen Verhaltens bricht. Je offenporiger ein Material ist – in der Regel an der geringen Schüttdichte erkennbar – desto mehr Luft ist enthalten. Der größte Teil dieser Luft sollte während des Vorpressens entfernt werden. Das Problem hier jedoch ist, dass bei schnellen Tablettiergeschwindigkeiten weniger Zeit zur Verfügung steht. Verschiedene Tablettenpressenhersteller haben verschiedene Konzepte zur Verbesserung dieser Situation entwickelt. Beispielsweise kann die Drehzahl der Maschine bei kritischen Formulierungen um das bis zu Vierfache erhöht werden [1].

Wenn der Durchmesser des Tablettenpressenrotors X cm beträgt, legt die Matrize während einer Drehung eine Strecke von S = X * π cm zurück. Die Umfangsgeschwindigkeit (V), gemessen in m/s, kann wie folgt berechnet werden: V = S * U/min/60 (U/min ist dabei die Anzahl der Umdrehungen pro Minute). Die Division durch 60 ist notwendig, um die Geschwindigkeit in m/s zu ermitteln.

Wenn eine Presse mit einer niedrigeren Drehzahl betrieben wird, um Probleme mit dem Deckeln zu vermeiden, kann dies einer Reduzierung der Umfangsgeschwindigkeit gleichgesetzt werden. Mit anderen Worten, das Deckeln kann verhindert werden, wenn die Presse unter einer bestimmten Umfangsgeschwindigkeit arbeitet. Wenn also eine Formulierung eine starke Tendenz zum Deckeln aufweist, kann die Anzahl an pro Stunde produzierten Tabletten nicht einfach durch Erhöhen der Anzahl an Pressstationen erhöht werden. Nur eine Reduzierung des Abstands zwischen den Matrizen, die von verschiedenen Herstellern angeboten wird, kann den Ausstoß erhöhen (Tabelle I) [2,3].

Presse A ist die Referenz. Presse B ist identisch, hat aber einen größeren Rotor. Presse C hat den gleichen Rotor wie Presse B, aber die Anzahl der Pressenstationen ist erhöht, indem der Abstand zwischen den einzelnen Matrizen reduziert wurde [2,3]. Angenommen, die maximale Umfangsgeschwindigkeit beträgt aufgrund des Deckelns 2,5 m/s, so führt dies dazu, dass die größeren Pressen (B und C) mit einer reduzierten Drehzahl im Vergleich zur Presse A betrieben werden. Infolge der linearen Korrelation, im Falle der Presse B, wirkt dies dem Effekt der höheren Anzahl von Pressstationen entgegen. Der höhere Ertrag, der mit der Presse C erreicht wird, ist das Ergebnis des reduzierten Abstand zwischen den einzelnen Matrizen.

Normalerweise ist es nicht möglich, die Formulierung während des Scale-up von R&D zur Produktion zu ändern, um die Tendenz zum Deckeln zu verringern. Und in den meisten Fällen können nur geringfügige Anpassungen vorgenommen werden, um die nachgelagerten Prozesse zu optimieren. Neben der Reduzierung der Anzahl an Rotorumdrehungen und somit der Umfangsgeschwindigkeit bleiben nur noch zwei weitere Möglichkeiten. Einerseits können Stempel mit größeren Köpfen verwendet werden. Und andererseits ist es möglich, den oberen Stempel nach dem Verpressen langsamer zurückzuziehen. Dadurch kann die gespeicherte Energie in vielen Fällen an den oberen Stempel übertragen werden, ohne dass die Tabletten durch Deckeln zerstört werden.

Jedes Tablettierverfahren zielt darauf ab, Tabletten mit einem konstanten Gewicht herzustellen. Jedoch kommt es aufgrund von Schwankungen in der Dichte des zugeführten Materials und einer nur teilweisen oder unvollständigen Füllung der Matrizen immer zu Gewichtsabweichungen (die einschlägigen Arzneibücher enthalten Angaben zu den akzeptablen Gewichtsabweichungen). Die Gefahr von Gewichtsveränderungen wird minimiert, wenn das zugeführte Material durch Granulation oder Verdichtung produziert wurde. Im Idealfall sollte die Zusammensetzung des zugeführten Materials bis hinunter zu den Eigenschaften der einzelnen Partikel bestimmt werden. Wenn aber das zugeführte Material eine große Partikelgröße und/oder Dichteverteilung aufweist, ist die Gefahr der Entmischung und eine Abweichung des anschließenden Gewichts – und des Tabletteninhalts – hoch. Diese Gefahr kann durch mechanisches Entkoppeln der Presse und des zugeführten Materials verringert werden, so dass die Gefahr einer Entmischung minimiert wird. Darüber hinaus sollte vermieden werden, dass das zugeführte Material zwischen den Vorgängen in der Einheit frei fällt.

Ähnlich wie das Deckeln sind Inhaltsschwankungen bei hohen Pressgeschwindigkeiten ausgeprägter: mit zunehmender Rotationsraten erhöht sich auch die herrschende Geschwindigkeit, was bedeutet, dass der Zeitraum abnimmt, den die Matrize unter der Abfülleinheit bleibt. Dies bedeutet, dass mit zunehmender Pressengeschwindigkeit eine höhere Fließfähigkeit des zugeführten Materials erforderlich wird. Ein alternativer Ansatz wäre, eine maximale Umfangsgeschwindigkeit für jede Pulverfließrate festzulegen, um eine gleichmäßige Füllung der Matrizen zu gewährleisten.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Fließfähigkeit zu charakterisieren, beispielsweise der Hausner-Faktor oder das Festlegen des Schüttwinkels. Eine der wichtigsten Aufgaben bei der Entwicklung von Mainstream-Verfahren muss es daher sein, die Fließfähigkeit des zugeführten Materials deutlich zu verbessern. Eine detaillierte Betrachtung würde den Rahmen dieses Artikels sprengen; aber im Allgemeinen sollten alle Anstrengungen unternommen werden, das Material mit größtmöglicher mechanischer Energie zu granulieren, während gleichzeitig die Bildung von Klumpen und Verbackungen minimiert wird. Dieses Material muss während der Weiterverarbeitung erneut gemahlen werden, was zu einem erhöhten Anteil der Feinstoffe und zu einer schlechteren Fließfähigkeit führt.

Während des Scale-up von R&D zur Produktion können die vorgelagerten Prozesse normalerweise nur in sehr engen Grenzen optimiert werden. Häufig kann die Situation jedoch durch eine Zwangsbefüllung verbessert werden. Wenn der untere Stempel zurückgezogen wird, bevor die Matrize den Füllflächenbereich erreicht, tritt das Material infolge der Schwerkraft in die Matrize ein. Bei einer Zwangsbefüllung ist der untere Stempel jedoch bündig mit der Matrizenscheibe. Der untere Stempel wird dann unterhalb der Abfülleinheit in seine Zielposition gezogen. Das Material wird durch den resultierenden Unterdruck in die Matrize gezogen, so dass auch dann hohe Pressgeschwindigkeiten verwenden werden können, wenn das Material nicht optimal fließt.

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