Der Aufstieg der kontinuierlichen Herstellung

Traditionell hat die pharmazeutische Industrie für die Herstellung von Medikamenten chargenbasierte Herstellungsprozesse eingesetzt, bei denen die Ausgangsstoffe vor dem Prozessstart beladen und am Ende ausgetragen werden. Interessanterweise haben die meisten weniger regulierten Industriebranchen schon während der industriellen Revolution auf die kontinuierliche Fertigung (CM) umgestellt. Die kontinuierliche Fertigung, bei der das Material gleichzeitig in den Prozess zugeführt und aus ihm ausgetragen wird, gilt generell als effizienter, da sie auf kontinuierliche Weise Produkte mit höherer Qualität erzeugt.

In einer neueren GEA-Fallstudie (Envisioning the Factory of the Future), bemerkten die Verfasser Folgendes: "Es ist vielleicht nicht überraschend zu hören, dass die pharmazeutische Industrie unter Druck steht. Viele Länder beschneiden ihr Budget für das Gesundheitswesen, was zu gesenkten Preisen und Rückerstattungsraten führt. Diese Entwicklung wirkt sich negativ auf die Bruttogewinne und Umsatzvolumen aus. Die zunehmende Konkurrenz durch Generika-Firmen, die aggressiv versuchen, ihren Marktanteil zu vergrößern, stellt eine konstante Bedrohung dar; die Erfolgsrate in der Forschung und Entwicklung ethisch hochstehender pharmazeutischer Unternehmen nimmt substanziell ab, während der Patentschutz umsatzstarker Produkte langsam aber sicher verschwindet."

Alle diese Faktoren haben zu einer Senkung der Unternehmensumsätze geführt. Und während ansteigende Budgets für Forschung und Entwicklung erforderlich sind, um Pipelines und Rentabilität halten zu können, bedeutet dies, dass jede Abteilung und jede Funktion in der Lieferkette der Medikamentenhersteller die Effizienz drastisch erhöhen muss. Die Produktentwicklungen müssen schneller ablaufen: reduzierte Kosten, verbesserte Wirtschaftlichkeit bei der Herstellung und die erhöhte Hersteller-Flexibilität sind die Schlüsselfaktoren - und die CM-Technologien können eine wichtige Rolle bei der Erreichung dieser herausfordernden Ziele spielen.

Doch es sind nicht nur die Kostensenkungen, die wichtig sind: eine weitere Hürde bei der Implementierung neuer Techniken sind Verordnungen. Allerdings gilt seit der Einführung von QbD (Quality by Design) in den Leitlinien (Q8/9/10) der Internationalen Konferenz für Harmonisierung (ICH) und der Verabschiedung der US-amerikanischen Verordnung für die Verabreichung von Nahrungsmitteln und Medikamenten (FDA) für die pharmazeutische Qualität für das 21. Jahrhundert: Eine Risiko-bezogene Ansatz-Initiative, bei der CM aktiv befürwortet wurde.

Kontinuierliche Granulation

Die Nassgranulation ist ein häufig eingesetzter Prozess in der pharmazeutischen Industrie, der eine bedeutende Rolle bei der Verbesserung der Fließeigenschaften, der Homogenität und der Komprimierbarkeit von Pulvermischungen für Solida-Darreichungsformen spielt. In der Regel werden Fließbett-Granulierer und High-Shear-Mischer in traditionellen Chargen-Nassgranulationsprozessen eingesetzt; diese beiden Verfahren unterscheiden sich voneinander durch die Technik, die für das Umrühren der Feststoffe eingesetzt wird und durch die Art der Granulat-Zunahme. Jedoch haben beide haben eine lange Anwendungsgeschichte sowohl in der Entwicklung als auch in der Herstellung von Medikamenten. In den vergangenen Jahren wurden quasi-kontinuierliche und kontinuierliche Techniken auch als Maßnahme zur Reduzierung der Produkteinführungszeit und zur Erhöhung der Kosteneffizienz der Herstellung untersucht.

Die traditionelle Chargen-Granulation ist zeit- und kostenintensiv Ferner lassen sich viele der Scale-up-Probleme in Verbindung mit den Chargen-Granulationsprozessen vermeiden, wenn ein kontinuierlicher Granulationsprozess eingesetzt wird; das gleiche Equipment kann mit ähnlichen Prozessparametern für die Herstellung im Labor-Maßstab und für die Herstellung in großem Maßstab eingesetzt werden.

Seit das Interesse der Industrie an CM zuzunehmen begann, wurden einige der weltführenden forschungsnahen pharmazeutischen Firmen frühzeitige Anwender dieser Technologie und recherchierten das Potenzial dieser Methode. Für ihr Vorhaben, den Markt für die CM-Technologie für oral verabreichte Pharmaka (OSD) einzuschätzen, wurde ein Projektteam von einem dieser Unternehmen eingesetzt. Das Team sollten eine wissenschafts- und risikobasierte strategische Entscheidung für diese innovative Fertigungstechnologie treffen und das am besten geeignete Equipment und die besten Hersteller auswählen. Das Team legte dabei den Schwerpunkt auf die kontinuierliche High-Shear-Nassgranulation und die Trocknungstechnologie von GEA.

ConsiGma™

Das ConsiGma™-System ist ein Vielzweck-System, welches darauf ausgelegt wurde, in einer einzigen kompakten Anlage Pulver beschichtete Tabletten herzustellen - in Kleinmengen für die Entwicklung, ebenso für Mengen in Pilotphasen oder für klinische Studien sowie für Produktionsvolumina. Das System kann die Dosierung und das Mischen der Ausgangsstoffe sowie eine Nass- oder Trockengranulation, Trocknung, Tablettierung und Qualitätskontrolle durchführen - alles in einer Anlage. Bei der kontinuierlichen Granulatherstellung werden die Chargengrößen dadurch bestimmt, wie lange die Maschine läuft. Aufgrund der innovativen Konstruktion der ConsiGma™ ist die beim Hoch- und Herunterfahren der Anlage produzierte Abfallmenge deutlich geringer als bei herkömmlichen Verfahren. Die Qualität wird während des Prozessablaufs gemessen, was die Kosten pro Tablette drastisch verringert.

ConsiGma™ wurde in Konformität zur QbD-Initiative der FDA entwickelt. Die Maschine erfüllt die Forderung der Industrie nach geringerem Risiko und höherer Qualität ohne langwierige und kostspielige Validierung und ohne Scale-up. Das Produkte geht somit schneller und kostengünstiger auf den Markt. Aufgrund der inhärenten Flexibilität können Hersteller die Nachfrage erfüllen, kostspielige Reinraumflächen auf ein Minimum zu reduzieren und die Lagerhaltungskosten zu verringern.

Optional können integrierbare hochmoderne Prozesssteuerungs- und PAT-Tools die Überwachung während des Produktionslaufs übernehmen, sodass von Anfang an Qualitätsprodukte hergestellt werden können. ConsiGma™ bietet auf energieeffiziente Weise eine maximalen Output, wurde mit mehr als 100 verschiedenen Formulierungen getestet und wird schon von verschiedenen großen Pharmafirmen sowie ethischen und allgemeinen Forschungs- und Produktionszentren weltweit eingesetzt.

Fallstudie

Das Projektteam einer größeren pharmazeutischen Herstellerfirma regte eine gründliche Durchführungsbarkeitsstudie an, um die Fähigkeiten und Einschränkungen der Technologie und Prozesseigenschaften von ConsiGma™ zu bewerten. Um diesen Fall zu untermauern, wählten das Team eine repräsentative Formulierung aus ihrem Sortiment für konventionelle Fließbett-Granulationschargenprozesse aus und konzentrierte sich auf die vier Schlüsselbereiche Zeit, Qualität, Kosten und Agilität. Die Herstellungsparameter wurde mit Hilfe eines DoE-Ansatzes (Design of Experiment) in relativ kurzer Zeit und mit einer kleinen Produktmenge und nur einigen wenigen Testläufen definiert. Für die Sicherung der Prozessstabilität und Wiederholbarkeit sorgten eine ganze Reihe langer Testläufe mit Online-Messtechniken.

Nach der gründlichen Analyse der Daten aus der Prozess- und Qualitätskontrolle (QC) aus diesen langen Testläufen konnte das Projektteam die Stabilität des Prozesses bestätigen und alle Schwankungen der Prozessabläufe, die durch kleinere Änderungen der Umgebungsbedingungen verursacht wurden, bewerten. Die exzellente Übereinstimmung zwischen den Prozessdaten und den QC-Daten der Tabletten ermöglichte es dem Team, die Prozessparametereinstellungen und -bereiche zu bestätigen und die Robustheit des Prozesses zufriedenstellend nachzuweisen.

Beim Einsatz von CM ist die Prozessentwicklung wesentlich schneller (infolge eines effizienteren DoE). Auch der Technologietransfer ist erheblich schneller, da Scale-up und Prozesstransfer reduziert oder eliminiert werden. Ebenso sind die Zykluszeiten kürzer aufgrund des Wegfalls der Zwischenlagerschritte zwischen den einzelnen Arbeitsabläufen. Bei ConsiGma™ 25 entfällt die Skalierung: der direkte Transfer der Granulationsparameter auf die Herstellung ist möglich, da der Granulierer das gleiche Design hat wie die ConsiGma™ 1.

Bezüglich der Qualität ermöglichen es die deutlich intensivere Prozessüberwachung und die Prozesskontrolle, Abweichungen von den normalen Betriebsparametern proaktiv anzugehen und als Folge eine stabilere und kontinuierlichere Prozesssteuerung zu erzielen. Die Bedienoberfläche mit Touchscreen-Technologie und logischen Benutzergrafiken ist sehr bedienerfreundlich.

In der Industrie von heute sind Kostenreduzierungen vorrangig, insbesondere hinsichtlich Entwicklung und Investition, Herstellungskosten, Energieverbrauch, QC und Lagerhaltung. Die schnellere Entwicklung und der reduzierte Sale-up-Aufwand wirken sich natürlich auf die Kostenentwicklung aus, während der kleine Platzbedarf des Equipments die Investitionskosten und den Energieverbrauch für Heizung und Klimatisierung senkt. Die Online-Überwachung und die Echtzeittests für die Veröffentlichungen senken die QC-Kosten und eliminieren auch hier die Kosten für die Zwischenlagerung, indem die einzelnen Arbeitsabläufe miteinander verknüpft werden. Letztendlich ist ConsiGma™-1 für eine problemlose Erweiterung ausgelegt. Es passt auch in die kompaktesten Labors und lässt sich überallhin transportieren, wo es benötigt wird. Da dieses System im Grunde nur Strom und Standards wie Wasser und Druckluft benötigt, ist es praktisch ein "Plug-and-Play"-Design und kann damit auch für die Schmelzgranulation konfiguriert werden.

Schlussfolgerung

Die Studie hat ergeben, dass bei Anwendung der ConsiGma™ Technologie die Prozessentwicklungen wesentlich schneller und deutlich robuster mit einem Minimum an APIs erfolgen können. Setzt man Entwicklung und kommerzielle Herstellung für die Anlage ConsiGma™-25 voraus, dann ist der Technologietransfer redundant und führt zu einer erheblichen Time-to-Market-Reduzierung und Kostensenkungen. Dank der flexiblen Prozesstechnologie wurde die Agilität des Systems bei der Prozessentwicklung erprobt und führte zu einem wirkungsvollen, effizienten DoE. Während der langen Testläufe wurden unter Echtzeitbedingungen die Prozessstabilität und Robustheit erprobt; Inline-Messungen erwiesen dabei die Fähigkeit, den Prozess auf der Grundlage vordefinierter Attribute für die Zwischen- und Endprodukte überwachen und kleinere Änderungen in diesen Attributen erfassen zu können.

Vorteile der kontinuierlichen Herstellung

• kontinuierliche Qualitätsprüfung
• Echtzeit-Veröffentlichungen des Produkts
• reduzierte Kosten
• verbesserte Energieeffizienz
• reduzierte CO2-Emissionen
• schneller auf dem Markt
• verbesserte Flexibilität über die Produkt-Lebensdauer hinweg
  • Chargengröße hängt von der Herstellungszeit ab, nicht von der Maschinengröße
  • die gleiche Ausrüstung kann für Forschung und Entwicklung und für die Herstellung genutzt werden
  • verschiedene Technologien können in der gleichen Plattform kombiniert werden
• verbesserte Qualität
  • PAT-Tools
  • konstanter Status, bessere Kontrolle bei der Herstellung.

Wenn man das in diesem Artikel genannte Beispiel anführt, kann daraus geschlossen werden, dass CM ideal ist für die QbD-Entwicklung und Herstellung hoch qualitativer Medikament mit reduzierten Entwicklungs-Zeitvorgaben. Und wie erst kürzlich im AAPS Newsmagazine festgestellt wurde, kommt dies letztlich den Patienten zugute. Die kontinuierliche Fertigung (CM) führt zu kleineren, betriebswirtschaftlich effizienteren und umweltfreundlicheren kommerziellen Produktionsstätten. Zusätzlich dazu erhöht die Integration weitergehender PATs für die Echtzeit-Veröffentlichung des Produkts (RTR) den Wirkungsgrad und reduziert die Arbeit der Qualitätskontrolle erheblich.