Einleitung

Genzyme, eines der weltweit führenden Biotechnologieunternehmen, war auf der Suche nach einer PAT-Lösung zur Kontrolle der High-Shear Granulation bei einem Entwicklungsprodukt durch Messung der entscheidenden Produktattribute, anstatt ausschließlich auf eine zeitbasierte Bearbeitung oder Strombelastung des Laufrads zu vertrauen. Die Firma verwendet die optimierte Lighthouse Probe™ Sonde, um repräsentative NIR-Daten des Granulationsprozesses zu erhalten. In diesem Artikel wird erklärt, wie die Daten auf den Feuchtigkeitsgehalt, die Schütt-/Stampfdichte und die Partikelgröße des Endprodukts bezogen wurden. 

Der Grund für die Wahl einer Lighthouse Probe™ war, dem Detektor eine so große Produktmenge wie möglich auszusetzen. Das war eine wichtige Berücksichtigung für ein High-Shear-Granulationsverfahren, bei dem es rasch zu einem Prozesswechsel kommen kann. Die verwendete Scantechnologie des Spektrometers war FT-NIR, die im Vergleich zu Diodenarray-Spektrometern eine relativ langsame Scangeschwindigkeit aufweist. 

Der Artikel beschreibt auch, wie die Sondenverunreinigung durch Verwendung der Sonde im High-Shear-Nassgranulationsverfahren überwunden werden konnte. Das System kann zu einem vollen GMP-System für die Installation zur Produktion aufgerüstet werden.

Hintergrund

Genzyme befand sich in der dritten Phase einer klinischen Studie zu einem neuen Arzneimittel. Das API hatte eine kleine Partikelgröße und zeigte schlechte Fließeigenschaften. Genzyme wurde dadurch bei der Ausgestaltung der Verabreichungsform für die Patienten vor eine Herausforderung gestellt. Zur Verbesserung der Fließeigenschaften musste das API gemeinsam mit anderen Trägerstoffen durch ein High-Shear-Nassgranulationsverfahren als Granulat formuliert werden.

Genzyme hat sich für die Verwendung der Lighthouse Probe™ von GEA entschieden, um ein Granulationsverfahren mit hohen Scherkräften zu überwachen und kritische Granulateigenschaften zu messen und quantitativ zu bestimmen. Diese Messungen ermöglichten es der Firma, die Entwicklung des Granulats während des Vorgangs zu überwachen und eine optimierte Granulatgrößenverteilung zu erhalten.

Beim Experiment wurde ein FT-NIR-Spektrometer verwendet. Diese Technologie bietet neben einer hohen Auflösung und einem geringen Rauschabstand für Spektren eine relativ langsame Scangeschwindigkeit im Vergleich zu monochromen Spektrometern wie Diodenarray-Spektrometern. Damit das Spektrometer so viele Informationen wie möglich über die Vorkommnisse während des Granulationsverfahrens erhalten konnte, war eine Probenschnittstelle mit großem Fenster erforderlich, die nicht von Verschmutzungen betroffen war. 

Experimenteller Aufbau

Beim Experiment wurde ein Bruker Matrix-F-Spektrometer mit angeschlossener GEA Lighthouse Probe™ in einer PMA-1 10 L Granulatorschüssel verwendet. Die Lighthouse Probe™ wurde durch eine kundenspezifische Öffnung im Sichtfenster des Granulatordeckels eingeführt.

Das Experiment

Beim Experiment wurden 20 Chargen in einem DoE Herstellungsprozess analysiert, der fünf Faktoren in Bezug auf das High-Shear-Nassgranulationsverfahren einbezog. Beim Granulationsverfahren wurden NIR-Spektren mit einer Scangeschwindigkeit von circa einem Spektrum pro 5 Sekunden erstellt. Die letzten sechs von jeder Granulationsstufe erstellten Spektren wurden gemittelt und in Bezug auf Granulateigenschaften wie Wassergehalt am Ende der Granulation sowie Partikelgröße und Dichte des Endmischprodukts miteinander verglichen. Das nasse Granulat wurde anschließend in einer Schale getrocknet, vermahlen und mit einem Presszusatz gemischt.

Die Analyse der Hauptkomponenten wurde auf Grundlage der Veränderungen im Spektrum während des Granulationsverfahrens durchgeführt, um einen Überblick über die Vorgänge während des Granulationsverfahrens zu erhalten.

Ergebnisse und Diskussion

Die Hauptkomponentenanalyse der Spektren hob die Änderungen im Granulationsverfahren und auch die Auswirkungen der Änderungen der Granulationsparameter hervor. Diese sind in der Hotelling T2-Grafik (Abbildung 2 - nur zum Download) ersichtlich, wonach die erste Charge im Experiment eine geringere Verarbeitungszeit aufwies, weil weniger Wasser bei einer geringeren Sprührate hinzugefügt wurde, als bei der zweiten Charge. Anhand der Wendungen auf der Grafik kann der Punkt ermittelt werden, an dem ausreichend Wasser hinzugefügt wurde, um das Bindemittel in der Formulierung des Arzneimittels zu aktivieren. 

Eine gute Korrelation wurde bei einem dynamischen Korrelationsmodell der gemittelten Spektren am Ende des Granulationsverfahrens erhalten für:

• Wasser nach Karl Fischer
• Partikelgröße D90 und D50 für die Endmischung – Siehe Abbildung 3 (nur zum Download)
• Schütt- und Stampfdichte – Siehe Abbildung 4 (nur zum Download)