Gebrauchsfertige genestete Vials

Infolge von neu entwickelten Produkten, immer kleineren Chargen, mehr hochwirksamen Produkten und dem Bedarf an flexiblen, effizienten Abfülllösungen für Vials und Spritzen steigen die Anforderungen von Seiten der pharmazeutischen und biotechnologischen Industrie, den Gefriertrocknungsprozess schneller, sicherer und kosteneffizienter zu gestalten, besonders in Bezug auf Produktwechsel.

Eines dieser Produkte ist das neu entwickelte genestete Vialsystem adaptiQ^® von SCHOTT . Es kann für bestehende Nestabfüllsysteme verwendet werden und ermöglicht den Pharmaunternehmen eine Gefriertrocknung und Handhabung der abgefüllten Vials im Nest. Das System wurde in Zusammenarbeit mit GEA getestet, um seine Eignung für das Gefriertrocknungsverfahren in einer Standard-Pilotanlage und einem industriellen Lyophilisator und insbesondere die Handhabungseigenschaften mit einem Standard-Be- und Entladungssystem zu beurteilen.

„Die Vials werden sauber, steril und gebrauchsfertig in einer versiegelten Nest-/Wannenkonfiguration geliefert. Der Benutzer kann die Nester/Wannen dann in den Containment-Bereich - ein offenes/geschlossenes RABS-System oder einen Isolator - bringen, wo sie manuell oder automatisch geöffnet werden.“ 

adaptiQ®

Johannes Selch, Produktmanager, ALUS™, bei GEA stand zur Besprechung der Ergebnisse zur Verfügung. „Wir haben uns gemeinsam mit SCHOTT darauf konzentriert“, so berichtet er, „herauszufinden, wie das Produkt in den genesteten Vials das Gefriertrocknungsverfahren in einer Produktionsumgebung beeinflusst, besonders im Hinblick auf die Handhabung (Be- und Entladung).“ Der eindeutige Vorteil liegt darin, dass vor der Abfülllinie keine Waschmaschine bzw. kein Steriltunnel benötigt wird. Die Vials werden sauber, steril und gebrauchsfertig in einer versiegelten Nest-/Wannenkonfiguration geliefert. Der Benutzer kann die Nester/Wannen dann in den Containment-Bereich - ein offenes/geschlossenes RABS-System oder einen Isolator - bringen, wo sie manuell oder automatisch geöffnet werden.“ Im Wesentlichen erfolgen alle Produktionsschritte im Nest, die Handhabung ist problemlos und zuverlässig, es kommt zu keinem Kontakt zwischen den einzelnen Glasteilen. Die Behälterproduktion, Entpyrogenisierung und Reinigung erfolgen vor dem Nesten. Danach wird die Packung mit Ethylenoxidgas (ETO) sterilisiert. Das Transportieren der Vials/Wannen, das Füllen, das Stopfen setzen, die Lyophilisation und das Verschließen mit Druckkappen kann bei genesteten Vials erfolgen. Für Prozesskontrollen und zum Bördeln müssen die Vials aus dem Nest genommen und dann zur Weiterverarbeitung wieder eingesetzt werden.

Weiter ergänzte er: „Bei der Gefriertrocknung muss der Bediener normalerweise die Gestelle oder Schalen für die Vials waschen und sterilisieren. Nach dem Verfahren muss der Reinigungs-/Sterilisierungsschritt dann noch einmal wiederholt werden. Bei genesteten Vials ist dies nicht mehr erforderlich. Hierbei wird ein einmaliges Einwegverfahren angewandt und der Reinigungsschritt nach der Lyophilisation ist nicht mehr notwendig.“

Weitere Schlüsselpunkte sind:

Flexibilität: vorhandene Füllgeräte für Neste können verwendet werden, Geräte zur Optimierung der Abfüllung von kleinen Chargen sind verfügbar

Produktqualität: Die Vials werden sauber, steril und füllfertig in einem Nest/einer Wanne geliefert; während des Transports, der Abfüllung und der Endbearbeitung kommt es zu keinem Kontakt zwischen den einzelnen Glasteilen; und das System bietet erhöhte Sicherheiten in Bezug auf hochwirksame Produkte.

Anschaffungs- und Betriebskosten: Geringerer Kapitaleinsatz und reduzierte Betriebskosten, minimierte Defekte während der Abfüllung und Reduzierung des erforderlichen Reinraumbedarfs.

Größenvielfalt

Die einzelnen Nester können miteinander verbunden werden und sind in zahlreichen Größen von 2/4R (100 Vials) und 6/8/10/15R (48 Vials ) bis zu 20/25/30R (25 Vials) in einem Wannenformat nach Industriestandard verfügbar. Die Vials werden am Hals in Waben mit großer Steifigkeit eingesetzt und mit drei Clips entlang des Umfangs gehalten. Daher können sie nicht mit den anderen Vials in Kontakt kommen, wodurch Kratzer und Brüche vermieden werden und die Ausschussquote demzufolge sinkt. Die Nester verfügen auch über Wände zur Handhabung im Gefriertrockner, Fingerausschnitte zum manuellen Ergreifen sowie eine Führung zur präzisen Positionierung. Sie wurden für bestehende Nestfüllanlagen konzipiert und sind auch für neue, flexible Abfüllgeräte geeignet. Das System kann für die Forschung und Entwicklung (F&E) bis zur kommerziellen Produktion angepasst werden. 

Unter Testbedingungen

„Wir haben die genesteten Vials mit einem Beladesystem für Standardschalen getestet, sie haben eine gute Leistung gezeigt“, meint Johannes, „unabhängig davon, ob die Nester aneinander befestigt waren, oder nicht. Auch der Entladevorgang mit einem Standardsystem verlief problemlos.“ Er fügt hinzu, dass die Verbindung der Nester bei der manuellen Handhabung wohl wichtiger sei. Bei automatischen Systemen können die Nester auch als einzelne Einheiten gehandhabt werden. „Bei der Entwicklung und Verarbeitung sehr teurer Produkte in kleinen Chargen könnte die Verbindung von Vorteil sein, da die manuelle Be- und Entladung dadurch erleichtert wird“, erklärt er und ergänzt: „Der wesentliche Vorteil dabei ist eine vereinfachte und stabile Be- und Entladung und eine geringere Standzeit durch eine höhere Be-/Entladungsgeschwindigkeit.“

Das Nesten/Entnesten kann auf einfache Weise auch automatisiert werden und bietet dadurch

• eine zuverlässige Entnahme der Vials (einzeln oder in Chargen)
• ein stabiles Wiedereinsetzen der Vials nach Gewichts-/Verschlusskontrollen.

Um die Verarbeitung von genesteten Produkten weiter zu entwickeln, werden fortlaufende Forschungen mit Maschinenanbietern durchgeführt. Auch Containment-Probleme können bei Verwendung von genesteten Vials vermieden werden, denn sie eignen sich für offene und geschlossene RABS-Systeme, Isolatoren und Automatische Be- und Entladungssysteme (ALUS™) von GEA.

Kapazitätsbeschränkung

In Bezug auf die Kapazität sagt Johannes: „Wir haben berechnet, wie viele Vials (nicht genestet und genestet) mit einem Standard-Be-/Entladungsverfahren ohne Gestelle oder Schalen verarbeitet werden können. Bei Verwendung eines Gefriertrockners mit Stellflächen in Standardgröße wurde bei genesteten Vials im Vergleich zu nicht genesteten Vials (sechskantiges Format) eine Verringerung der Verarbeitungskapazität um bis zu 40 % festgestellt.“

Zu diesen Ergebnissen meint Johannes: „Wir können 200 bis 300 genestete Vials pro Minute verarbeiten, um die Gesamteffizienz zu verbessern (100 Vials/Nest ergeben 2 bis 3 Nester/Minute), aber ein Kapaziätsverlust von 40 % ist erheblich. Um genestete Vials voll nutzen und diesen Verlust in Zukunft kompensieren zu können, muss dieses Problem bereits im Entwurfsstadium behandelt werden und es müssen eigens dafür ausgerichtete Gefriertrockner produziert werden.“

Es wird davon ausgegangen, dass genestete Vials anfänglich für die Verarbeitung von sehr teuren Produkten verwendet werden. Die verbesserte Stabilität innerhalb des Systems ist ein eindeutiger Vorteil für Produkte mit hohem Wert oder hochwirksame Mischungen. Auch die Tatsache, dass die Vials nicht hinunterfallen und zerbrechen können ist ein wesentlicher Faktor. Sogar eine durchschnittliche Bruchrate von nur 0,02 % bei nicht genesteten Vials ist bei der Arbeit in einer High-Containment-Anlage oder bei einer beschränkten Versorgung mit einem giftigen Produkt problematisch und erfordert zur Behebung viel Zeit.

Johannes erklärt dazu: „Die derzeitige Tendenz geht dahin, genestete Vials nicht für die Verarbeitung von großen Mengen und Produkten mit geringem Wert zu verwenden, sondern nur für kleine Chargen von Produkten mit hohem Wert. Das schließt jedoch die Verwendung eines automatischen Be- und Entladungssystems nicht aus. Automatische Be-/Entladungssysteme werden immer häufiger verwendet, um den Eingriff von Seiten eines Bedieners zu vermeiden, das Kontaminationsrisiko zu reduzieren und sowohl das Produkt als auch den Bediener zu schützen, besonders, wenn es sich um wirksame Produkte handelt.“

Verarbeitungstests

Bei einem vergleichenden Trocknungstest im Pilotmaßstab wurde eine 3%ige Mannitlösung in einem Standard-Gefriertrockner verarbeitet. Es wurden genestete und nicht genestete Vials (sechskantiges Format) verwendet. Der Test zeigte, dass die genesteten Vials um 10 % schneller trockneten. Daraus konnte abgeleitet werden, dass der sie umgebende Kunststoff keine nachteilige isolierende Wirkung hat und sich die nicht so dichte Anordnung der Vials im Nest positiv auf die Gesamtdauer der Trocknung auswirkt.

Ein vergleichender Test mit 3%igem Mannit wurde anschließend auf Produktionsebene mit einem Gefriertrockner durchgeführt. Auch hier wurde ein ähnliches Ergebnis erzielt.

Zusätzlich wurde auch das Setzen der Stopfen untersucht und das Ergebnis war bei den beiden Vial-Sets nahezu gleich. Auffallend war jedoch, dass durch die Fixierung der Vials im Nest verhindert wurde, dass die Stopfen an den Stellflächen des Gefriertrockners kleben blieben und dass nicht geneste Vials während des Vorgangs umkippten.

In Bezug auf die Restfeuchtigkeitswerte wurde bemerkt, dass die Ergebnisse an den Kanten der Behälter bei den genesteten Vials etwas besser als bei den nicht genesten Vials ausfielen. Der zusätzliche Platz zwischen den Vials verbesserte den Sublimationsfluss und reduzierte das Gesamtniveau der Restfeuchtigkeit. „Im Großen und Ganzen“, bemerkt Johannes, „besteht abgesehen von der kleinen Abweichung bei der Restfeuchtigkeit absolut kein Unterschied zwischen den Ergebnissen mit den genesteten und nicht genesteten Vials im Gefriertrocknungsverfahren auf Produktionsebene. Die Daten sind höchst vergleichbar.“

„Für den pharmazeutischen Markt ist es jedoch wichtig, nachzuweisen, dass genestete Vials wirkungsvoll bei Anwendungen im Pilotmaßstab und für die Vollproduktion in Gefriertrocknern verwendet werden können, mit einem Standard-Be-/Entladungssystem, ohne Risiko und mit denselben Ergebnissen wie bei Verwendung eines regulären sechskantigen Vialformats (Abbildung 4). Und so weit uns bekannt ist, werden in Bezug auf die Auflösung gefriergetrockneter Endprodukte keinerlei Nachteile mit genesteten Vials in Verbindung gebracht.“

Zusammenfassend ermöglichen SCHOTT adaptiQ^® Vials die Gefriertrocknung in Nestern und es ist nachweislich möglich, die Nester mit bestehenden automatische Be- und Entladungssysteme zu handhaben. Sie entsprechen den Anforderungen der pharmazeutischen Industrie, wonach das Nest aus einem geprüften Material besteht und der Unterteil der Vials frei zugänglich sein muss, um die Gefriertrocknung von empfindlichen Formulierungen zu ermöglichen, ohne die Vials aus dem Nest entnehmen zu müssen. Die Nest-und-Wannen-Konfiguration, die auch für vorfüllbare Spritzen verwendet wird, hat eine geringere Packungsdichte und ermöglicht dadurch äquivalente oder schnellere Trocknungszyklen.

Der höhere Preis für füllfertige sterile Vials wird verglichen mit jenem für herkömmliche Vials unter Berücksichtigung der gesamten Anschaffungs- und Betriebskosten mehr als kompensiert. Die Investitionen, der Energie- und der Betriebsmittelverbrauch können durch Beseitigung der Reinigungsgeräte, WFI-Systeme (Wasser für Injektionszwecke) und Sterilisationstunnel reduziert werden. Obwohl die großen Pharmaunternehmen einer sehr konservativen Industrie angehören, gibt es eindeutige Anwendungsmöglichkeiten für diese Technik im Bereich der Forschung und Entwicklung und auch bei der Serienproduktion. Ein System befindet sich in Asien bereits in Betrieb, derzeit noch in der Anlaufphase. Es enthält einen GEA Gefriertrockner mit einem Entladungssystem mit Rückschieber. Die Aufnahme der Serienproduktion ist für das Jahr 2015 geplant.

Schlussfolgerung

Im Bereich der Standard-Gefriertrocknung und bei Produktionszyklen mit Handhabung von Vials ist es unwahrscheinlich, dass nicht genestete Vials durch geneste ersetzen werden. Diese innovative Entwicklung öffnet jedoch neue Möglichkeiten für zukünftige Produktionen. Die Handhabung von genesteten Vials kann einfach in bereits bestehende und bewährte Lyophilisationsgeräte implementiert werden und sowohl die Nester als auch die Technologie sind „gebrauchsfertig“.