El auge de la fabricación continua (CM)

Tradicionalmente, el sector farmacéutico ha confiado en los procesos de fabricación por lotes para producir fármacos: los materiales se cargan antes de comenzar el proceso y se descargan al final. Irónicamente, la mayoría de los sectores restantes, menos regulados, hicieron la transición a la fabricación continua en la época de la revolución industrial. La fabricación continua, en la que el material se carga y descarga simultáneamente en el mismo proceso, se considera normalmente más eficaz, ya que habitualmente presenta un producto de mayor calidad.

En un reciente caso práctico de GEA (Imaginando la fábrica del futuro), los autores manifestaron: “Quizá no nos sorprenda escuchar que la industria farmacéutica está bajo presión. Muchos países están recortando su presupuesto sanitario, lo que supone precios reducidos y tasas de compensación. Esta evolución afecta negativamente a los beneficios brutos y a los volúmenes de ventas. El aumento de la competencia por parte de las empresas de genéricos que pretenden aumentar agresivamente su cuota de mercado es una amenaza constante, la tasa de éxito en I+D de las empresas farmacéuticas de marca disminuye sustancialmente mientras que la protección de las patentes de los éxitos de ventas se va desvaneciendo de forma lenta pero segura.”

Todos estos factores suponen el declive de los ingresos empresariales. Considerando que se necesitan mayores presupuestos de I+D para mantener las estructuras y la rentabilidad, esto significa que cada departamento y función de la cadena de suministro en la producción de fármacos tiene que aumentar drásticamente su eficiencia. El desarrollo de productos tiene que ser más rápido: la reducción de costes, la mejora de la economía de la producción y el aumento de la flexibilidad de fabricación son las claves (y las tecnologías de fabricación continua pueden jugar un papel importante en lograr estos retos).

Además del ahorro de costes, otra dificultad que se encuentra al implementar nuevas técnicas es la regulación normativa. Sin embargo, desde la introducción de la calidad por diseño (QbD) en las directrices de la Conferencia internacional sobre armonización (ICH) (Q8/9/10), y la adopción de la iniciativa de la agencia norteamericana de alimentos y medicamentos (FDA) Pharmaceutical Quality for the 21st Century: A Risk-Based Approach, la fabricación continua se ha impulsado de forma muy activa.

Granulación continua

La granulación húmeda es un proceso ampliamente utilizado en la industria farmacéutica ya que juega un papel muy significativo en la mejora de las propiedades de deslizamiento, la homogeneidad y capacidad de compresión de la mezcla de polvos de dosificación sólida. Los granuladores de lecho fluidizado y los mezcladores de alto rendimiento se emplean normalmente en los procesos tradicionales de granulación húmeda por lotes: estas dos técnicas difieren una de la otra en el método empleado para la agitación sólida y en el modo en que crecen los gránulos, pero ambas cuentan con un largo historial de aplicación tanto en el desarrollo como en la fabricación de fármacos. En los últimos años, sin embargo, se han investigado técnicas de granulación cuasicontinuas y continuas como medio para reducir el tiempo de comercialización y aumentar la eficiencia de los costes de producción.

La granulación tradicional por lotes consume mucho tiempo y es cara. Además, muchos de los problemas de escalado asociados con los procesos de granulación por lotes se pueden evitar aplicando el proceso de granulación continua: el mismo equipo que emplea parámetros similares de procesamiento puede utilizarse para la producción a escala de laboratorio y la producción a gran escala.

A medida que el interés del sector por la fabricación continua empezó a manifestarse, algunas de las empresas farmacéuticas líderes mundiales en investigación comenzaron a adoptar esta tecnología y a investigar su potencial. En su intento de evaluar el mercado de la tecnología CM para la dosificación sólida oral (OSD), una de estas empresas configuró un equipo de diseño para valorar una decisión estratégica basada en la ciencia y el riesgo a favor de esta innovadora tecnología de fabricación y para seleccionar el equipo y proveedor más adecuados. Se centraron en la tecnología de granulación húmeda y secado continuos de alto rendimiento de GEA.

ConsiGma™

ConsiGma™ es una plataforma multiusos diseñada para transformar polvo en comprimidos recubiertos en una sola máquina compacta, tanto para volúmenes de desarrollo y piloto como para volúmenes clínicos y de producción. El sistema puede llevar a cabo la dosificación y mezcla de las materias primas, la granulación seca o húmeda, el secado, la compresión y el control de calidad: todo en una sola línea. Al producir gránulos de forma continua, los tamaños de los lotes vienen determinados por el tiempo de funcionamiento de la máquina y, gracias al innovador diseño de ConsiGma™, la cantidad de desperdicio producido durante la puesta en marcha y la parada se reduce significativamente en comparación con los métodos convencionales. La calidad se mide a lo largo de todo el proceso y, por ello, se reduce notablemente el coste por comprimido.

ConsiGma™ se ha desarrollado de conformidad con la iniciativa QdB (calidad por diseño) de la agencia norteamericana FDA. Satisface la necesidad del sector de reducir el riesgo y aumentar la calidad al tiempo que evita una prolongada y costosa validación y escalado, aportando así al mercado nuevos productos de manera más rápida y económica. La flexibilidad inherente permite a los fabricantes satisfacer la demanda, mantener al mínimo el costoso espacio de la sala blanca y reducir los costes de inventario.

El opcionalmente integrado control avanzado del proceso y las herramientas PAT permiten la monitorización durante la producción, de forma que la calidad se pueda diseñar en los productos desde el principio. ConsiGma™ ofrece el máximo rendimiento con un consumo energético reducido, se ha probado con más de 100 fórmulas distintas y ya la están utilizando varias grandes empresas farmacéuticas y centros de investigación y fabricación de medicamentos genéricos y de marca de todo el mundo.

Un caso práctico

El equipo de diseño de una importante empresa de fabricación farmacéutica inició un estudio profundo de viabilidad para evaluar las capacidades y limitaciones de la tecnología de ConsiGma™ y las características del proceso. Para apoyar el caso, seleccionaron una fórmula representativa entre su catálogo de procesos convencionales de granulación por lotes en lecho fluidizado y se centraron en cuatro áreas clave: tiempo, calidad, coste y agilidad. Los parámetros de la producción se definieron con el modelo DoE (Design of Experiment: diseño de experimentos) en un período de tiempo relativamente breve, una pequeña cantidad de producto y solo unos pocos intentos de prueba. La estabilidad y capacidad de repetición del proceso se estableció durante largas sesiones utilizando técnicas de medición en línea.

Cuando se analizaron con detalle los datos derivados de las largas sesiones sobre el proceso y el control de calidad (QC) de los comprimidos, el equipo de diseño pudo confirmar la estabilidad del proceso y evaluar cualquier fluctuación de sensibilidad del mismo provocado por cambios menores en las condiciones ambientales. La excelente correlación entre los datos del proceso y los datos QC de los comprimidos permitieron al equipo confirmar los valores e intervalos de configuración de los parámetros del proceso y demostrar satisfactoriamente la robustez del proceso.

Al utilizar la fabricación continua, el desarrollo del proceso es mucho más rápido (como resultado de un DoE más eficiente). La transferencia tecnológica es también mucho más rápida, ya que se reducen o eliminan la transferencia del escalado y el proceso, y los tiempos de ciclo son también más breves debido a la eliminación de los pasos de almacenamiento intermedio entre las operaciones de la unidad. Con ConsiGma™ 25, por ejemplo, se elimina el escalado: la transferencia directa de los parámetros de granulación es posible porque el granulador tiene el mismo diseño que ConsiGma™ 1.

Desde la perspectiva de la calidad, una monitorización y control del proceso mucho más intensos permite a los operadores ocuparse de forma proactiva de las desviaciones derivadas de los parámetros de funcionamiento normal y, como resultado, ejecutar un proceso más estable y uniforme. La interfaz del operador es muy sencilla de manejar, con tecnología de pantalla táctil y gráficos lógicos de usuario.

Las reducciones de costes son vitales en la industria actual, especialmente en lo relativo a los costes de desarrollo, inversión, producción y al consumo energético, el control de calidad y el inventario. Un desarrollo más rápido y los esfuerzos por reducir el escalado tienen naturalmente un impacto en el coste de desarrollo, mientras que la pequeña huella del equipo reducirá los costes de inversión y aquellos relacionados con el consumo energético del sistema de climatización. La monitorización en línea y las pruebas de lanzamiento en tiempo real reducirán los costes de control de calidad y, de nuevo, eliminarán los costes de almacenamiento intermedio uniendo las distintas operaciones de la unidad. Finalmente, ConsiGma™-1 está diseñada para facilitar la instalación. Se adaptará a los laboratorios más compactos y se puede transportar fácilmente donde se la necesite. Como solo precisa suministros eléctricos y comunes como el agua y el aire comprimido, el sistema está prácticamente listo para enchufar y también puede configurarse para la granulación por fusión caliente.

Conclusión

El estudio mostró que, utilizando la tecnología ConsiGma™, el desarrollo del proceso podía hacerse de forma mucho más rápida y robusto, utilizando una cantidad mínima de API. Suponiendo que el desarrollo y la fabricación comercial se hicieran en una línea de ConsiGma™-25, la transferencia tecnológica es redundante, lo que se traduce en un ahorro sustancial de tiempo de comercialización y en una reducción de los costes. La agilidad del sistema, gracias a la flexible tecnología de proceso, se ha probado durante el desarrollo del proceso, resultando un DoE efectivo y eficaz. La estabilidad y robustez del proceso se ha probado durante las largas sesiones y las mediciones en línea y en tiempo real han mostrado su capacidad para monitorizar el proceso en función de los atributos predeterminados del producto intermedio y acabado (y para detectar cambios menores en estos atributos).

Ventajas de la fabricación continua

• verificación continua de la calidad
• lanzamiento del producto en tiempo real
• costes reducidos
• mayor eficiencia energética
• huella de carbono reducida
• tiempo de comercialización más rápido
• mayor flexibilidad en todo el ciclo de vida útil del producto
  • tamaño de lote dependiente del tiempo de producción, no del tamaño de la máquina
  • el mismo equipo puede utilizarse para I+D y para producción
  • se pueden combinar distintas tecnologías en la misma plataforma
• calidad mejorada
  • herramientas PAT
  • mejor control de la producción, estado constante.

Usando el ejemplo mencionado en este artículo, se puede concluir que la fabricación continua se adapta de forma ideal al desarrollo QbD y a la fabricación de fármacos de alta calidad con tiempos de desarrollo reducidos. Como recientemente indicó la revista AAPS Newsmagazine, esto favorece en última instancia a los pacientes. La fabricación continua puede traducirse en plantas de fabricación comercial más pequeñas, de funcionamiento más eficiente y más respetuosas con el medio ambiente. Además, la incorporación extensiva de la tecnología analítica de procesos (PAT) que permite el lanzamiento en tiempo real (RTR) ofrece mayor eficiencia y reduce significativamente el trabajo de control de calidad.