Introducción

Genzyme, una de las principales firmas de biotecnología del mundo, buscaba una solución PAT para controlar la granulación con alta cizalladura de un producto en desarrollo midiendo un atributo crítico del producto, en lugar de depender únicamente del procesamiento basado en el tiempo o de la carga actual del impulsor.  La compañía utilizó una sonda optimizada Lighthouse Probe™ para obtener datos NIR representativos de un proceso de granulación. En este artículo se explica cómo se correlacionaron los datos con el contenido de humedad, la densidad aparente/compactada y el tamaño de partícula del producto final. 

Se eligió Lighthouse Probe™ para exponer la mayor cantidad posible de producto al detector. Este factor era importante en un proceso de granulación con alta cizalladura que puede experimentar cambios muy rápidos. En el espectrómetro se utilizó tecnología FT-NIR, cuya velocidad de exploración es relativamente baja en comparación con los espectrómetros de matriz de diodos. 

En el artículo también se explica cómo se impidió la incrustación de suciedad en la sonda al emplearla en un proceso de granulación húmeda con alta cizalladura. El sistema puede ampliarse a un sistema GMP integral para instalaciones de producción.

Contexto

Genzyme estaba efectuando la tercera fase de los ensayos clínicos de un nuevo fármaco. El ingrediente farmacéutico activo (API) tenía partículas pequeñas y malas propiedades de flujo. Ello planteaba a Genzyme un reto para establecer la dosificación de administración al paciente. Para mejorar las características de flujo, había que granular el ingrediente farmacéutico activo con otros excipientes mediante un proceso de granulación húmeda con alta cizalladura.

Genzyme decidió utilizar la sonda Lighthouse Probe™ de GEA para monitorizar un proceso de granulación con alta cizalladura y medir y cuantificar los atributos críticos de los gránulos. Las mediciones permitieron a la firma supervisar la formación de los gránulos durante el proceso para lograr una distribución óptima de su tamaño.

Para el experimento se utilizó un espectrómetro FT-NIR. Esta tecnología, además de tener alta resolución y una baja relación señal-ruido para los espectros, ofrece una velocidad de exploración relativamente lenta en comparación con los espectrómetros monocromáticos, como los de matriz de diodos. En consecuencia, para que el espectrómetro recibiera la máxima información posible sobre lo que ocurría durante el proceso de granulación, se necesitaba una interfaz de muestreo con una gran ventana que no se viera afectada por la suciedad. 

Configuración experimental

En el experimento se utilizó un espectrómetro Matrix-F de Bruker conectado a una sonda Lighthouse Probe™ de GEA que actuaba en el tambor de 10 L de un granulador PMA-1.  La sonda Lighthouse Probe™ se insertó a través de un orificio practicado a medida en la ventanilla de la tapa del granulador.

El experimento

En el experimento se analizaron 20 lotes en un DoE de proceso de fabricación que incluyó cinco factores asociados a la etapa de granulación húmeda con alta cizalladura. Se obtuvieron espectros NIR del proceso de granulación a una velocidad de exploración aproximada de un espectro cada cinco segundos. Los seis últimos espectros de cada etapa de granulación se promediaron y correlacionaron con los atributos del gránulo, como el contenido de agua al final de la granulación, el tamaño de partícula y la densidad del producto mezclado final. A continuación, los gránulos húmedos se secaron por atomización, se molieron y se mezclaron con un lubricante.

Se analizó el componente principal con los cambios espectrales a lo largo del proceso de granulación para saber qué ocurría durante éste.

Resultados y discusión

El análisis del componente principal de los espectros destacó cambios en el proceso de granulación y el efecto de los cambios en los parámetros de granulación. Ello puede apreciarse en la gráfica T2 de Hotelling (figura 2 - solo descarga), donde el primer lote del experimento tardó menos en procesarse porque se añadió menos agua y la velocidad de atomización fue más lenta que en el segundo lote. Se cree que las inflexiones marcadas en la gráfica podrían estar relacionadas con el punto donde se ha añadido suficiente agua para activar el aglutinante en la formulación del fármaco. 

Se obtuvo una buena correlación para un modelo dinámico de correlación de los espectros promediados al final del proceso de granulación para:

• Agua de Karl Fischer
• Valores D90 y D50 de tamaño de partícula para mezcla final; consulte la figura 3 (solo descarga)
• Densidad aparente y compactada; consulte la figura 4 (solo descarga)