Producción de Comprimidos con MUPS

Producir comprimidos con MUPS (Multiple Unit Pellet System) utilizando una mezcla en tolva convencional para alimentar una tableteadora suele presentar desafíos importantes, según comunican los fabricantes farmacéuticos, en cuanto a rendimiento, productividad y uniformidad del contenido de los lotes. Debido a que las mezclas MUPS son susceptibles a la segregación de partículas, se ha desarrollado un nuevo sistema de producción que elimina estas ineficiencias de fabricación y riesgos de calidad.

¿Qué es MUPS?

MUPS es una forma de dosificación farmacéutica sólida que se produce mediante la compresión de una mezcla de gránulos del fármaco y de excipientes en polvo (Figura 1). Los comprimidos tienen un núcleo esférico que contiene o está recubierto con el ingrediente activo, además de una o más capas de protección para controlar la liberación del medicamento. La fase de polvos suele incluir una mezcla previa que contiene componentes como rellenos, aglutinantes, lubricantes y un desintegrante. Las píldoras con una formulación MUPS tienen un porcentaje de masa de entre el 20 y el 70% y un rango de entre 300 y 2000 µm, mientras que los excipientes son típicamente inferiores a 200 µm. Por lo tanto, las formulaciones MUPS pueden tener un comportamiento distinto en cuanto a fluidez, compresibilidad y riesgo de segregación, dependiendo de la concentración y el tamaño de los comprimidos.

Retos de Compresión de MUPS

El tamaño de las partículas de los excipientes en la fase de polvos es típicamente de entre 50 y 200 µm. Además, el peso específico de la fase de comprimidos generalmente es mayor que 0,7 g/cm3, mientras que la densidad de la mezcla de excipientes es de 0,4–0,6 g/cm3. Estas diferencias significativas en el tamaño promedio de las partículas y la densidad hacen que la mezcla MUPS sea muy sensible a la segregación. Por lo tanto, es fundamental mantener la uniformidad de la mezcla durante el almacenamiento, transporte y alimentación de la formulación MUPS en la prensa para comprimidos, hasta el momento en que la mezcla se alimenta a las matrices para comprimirla. Si la segregación ocurre durante la transferencia, los comprimidos podrían tener una concentración fuera de especificación y, por lo tanto, también un contenido de API fuera de especificación (OOS). La uniformidad del contenido del lote producido fallaría en el aseguramiento de calidad y el lote sería rechazado.

Método de Producción Clásico

Las formulaciones MUPS se preparan típicamente mediante la combinación en seco de los comprimidos y los excipientes en una mezcladora de tolva, para descargar la mezcla en un tambor o contenedor intermedio. El contenedor se transporta a un área de almacenamiento o se transfiere de inmediato a la sala de compresión. Este contenedor se levanta por encima de la tableteadora y su conducto de salida se conecta a la entrada de esta. Durante estos procedimientos, puede producirse segregación por percolación y por amontonamiento dentro del contenedor como resultado de la vibración y la gravedad. Por lo tanto, en muchos casos no se garantiza la uniformidad de la mezcla dentro del contenedor.

Cuando se abre la válvula de descarga del contenedor, la formulación MUPS cae dentro del conducto de alimentación de la prensa y el alimentador de paletas. Se producirá segregación por decantación durante el descenso y, además, si el contenedor intermedio (IBC) no está correctamente ventilado, este tipo de segregación también ocurrirá en su interior debido al movimiento de aire por el lecho de mezcla. Estos casos de múltiple segregación producen, con frecuencia, importantes variaciones en la composición de la mezcla en un lote y, como consecuencia, el contenido de los comprimidos será muy diferente. Esto significa que durante el proceso de compresión, se produce una gran cantidad de comprimidos fuera de especificación (por lo general, aunque no exclusivamente, al principio y el final del lote).

Desafortunadamente, en el proceso de compresión no se puede detectar si el contenido del comprimido está dentro o fuera de especificación. Esto significa que la prensa no puede identificar ni rechazar los comprimidos fuera de especificación. A lo largo del tiempo, estas limitaciones se han resuelto:

• rechazando una determinada cantidad de comprimidos al principio y el final de cada lote — hasta un 15% en algunos casos
• con un muestreo más frecuente de los comprimidos y el API para evaluar la uniformidad del lote. Si hay demasiados comprimidos defectuosos, se rechaza el lote entero.

Este método de producción, desde luego, produce muchos despilfarros y presenta una baja productividad y rendimiento. Además, tiene un elevado riesgo de calidad asociado a la liberación en los lotes fuera de especificación.

Una Solución Innovadora

Para incrementar la producción y garantizar la calidad de los comprimidos, hemos desarrollado un innovador método MUPS — sistema continuo de dosificación, mezcla y compresión — que elimina las ineficiencias de producción y los riesgos de calidad. La segregación es mínima y la monitorización en línea del proceso detecta los comprimidos fuera de especificación.

Se instalan dos alimentadores de pérdida en peso con sinfín, alimentados por gravimetría o por vacío, por encima de la prensa para comprimidos; uno alimenta las píldoras y el otro, los excipientes premezclados. El tipo y configuración de los alimentadores se puede adaptar a las características de la fase de píldoras o polvos y ajustarse con precisión para determinadas aplicaciones. Tanto las píldoras como los excipientes se alimentan continuamente por conductos de caída a una mezcladora cónica de cinta por encima de la tableteadora; la mezcladora mezcla ambos flujos de producto en una formulación MUPS uniforme que se alimenta a la tableteadora. El nivel de llenado de la mezcladora se controla con precisión pues determina el tiempo de permanencia en esta y, por lo tanto, el tiempo de mezcla.

La mezcladora cónica se instala directamente por encima de la entrada de la tableteadora para minimizar la distancia de transferencia entre la mezcla y la compresión, y para reducir a un mínimo absoluto el riesgo de segregación. El tubo de transferencia desde la mezcladora al bastidor de alimentación de la tableteadora mide aproximadamente 60 cm y puede inducir segregación si se conectara directamente al alimentador de paletas. Para evitar esto, se ha desarrollado una válvula especial para garantizar el “flujo de conexión” mediante un tubo vertical de alimentación de polvos: la válvula dosificadora de polvos o PDV. La válvula PDV está montada justo por encima de la entrada del alimentador de paletas y se acciona con un electromotor separado. Por último, se ha modificado el diseño de la placa base del alimentador y la rueda de paletas para evitar la segregación y el daño de las píldoras en el bastidor de alimentación.