Les principes du processus

Les produits lyophilisés comprennent les antibiotiques, les bactéries, les sérums, les vaccins, les substances de diagnostic, les produits contenant des protéines et des biotechnologies, les cellules et les tissus, les produits chimiques. Le produit à sécher est congelé à la pression atmosphérique. Une phase de séchage initiale — appelée séchage primaire — permet d'éliminer l'eau (et la glace) par sublimation ; lors de la seconde phase — le séchage secondaire — elle est éliminée par désorption. La lyophilisation se fait sous vide.

Les conditions dans lesquelles le processus se déroule déterminent la qualité du produit lyophilisé. Certains aspects importants à prendre en considération durant le processus de lyophilisation sont les suivants :

Congélation : la transformation du produit de base par abstraction de la chaleur, afin de créer un état adapté au séchage par sublimation. Lorsqu'un produit aqueux est refroidi, des cristaux primaires se forment. L'eau qui se trouve à proximité est attirée par les sites de nucléation, générant à son tour des cristaux de tailles et de formes différentes. La vitesse de congélation, la composition du produit de base, la teneur en eau, la viscosité du liquide et la présence de substance non-cristallisante sont autant de facteurs décisifs dans la détermination de la forme et de la taille des cristaux. Ils influent donc sur le processus de sublimation successif. Les grands cristaux présentent une post-sublimation à lattices relativement ouverts, tandis que les petits cristaux contiennent de petits espaces de produit sec qui ralentissent l'élimination de la vapeur d'eau.

Le point de congélation de l'eau pure est à 0°C. Toutes les autres substances dissoutes dans l'eau ont un point de congélation plus bas. Lorsque des sels inorganiques sont présents, il peut être encore plus bas. Si une solution faible est congelée, la glace pure commence par se séparer, augmentant ainsi la concentration de la substance dissoute en solution résiduelle (en abaissant encore le point de congélation). L'effet de cette concentration de produit varie selon les cas et il doit être pris en considération lors du choix de la technique de congélation la plus appropriée.

La technique de congélation la plus appropriée pour un produit spécifique doit être déterminée et ses paramètres doivent être vérifiés avant de procéder au séchage par sublimation. Le comportement du produit lors de la congélation doit être examiné, par exemple en utilisant une méthode de mesurage de la résistance. Deux méthodes de congélation différentes sont utilisées pour les produits pharmaceutiques : la congélation par contact avec une surface froide ou la congélation par rotation/dynamique dans un bain de refroidissement.

La première méthode est une technique de congélation statique, dans laquelle un séchoir versatile doit être en mesure d'ajuster le taux de congélation selon le produit et de contrôler la vitesse de congélation. Dans ces cas, une température finale de -50°C sera suffisante pour répondre à la plupart des exigences. La seconde méthode est utilisée lorsque de plus grandes quantités d'un produit liquide doivent être congelées et séchées dans des flacons ou dans de grandes bouteilles. La technique de congélation appropriée fournira également un produit congelé adapté à la sublimation, c'est-à-dire qu'il sera uniforme et le plus fin possible, afin de pouvoir être congelé rapidement.

Séchage primaire

Au début de la phase de séchage primaire, la sublimation de la glace a lieu sur la surface du produit. Cette surface se rétracte petit à petit dans le produit au cours du processus, et la vapeur qui est ainsi produite doit être acheminée vers les couches extérieures, séchées auparavant. Cela entend que le processus de séchage dépend de la vitesse du transfert et de la suppression de vapeur, mais aussi de la chaleur nécessaire à la sublimation. Cette chaleur est fournie par convection et par conduction thermique et, en moindre mesure, par le rayonnement thermique.

Outre le transfert de chaleur généré par la conduction thermique et par le rayonnement, le transfert de chaleur par convection doit être optimisé. Il faut également remarquer que la convection sera presque stoppée lorsque la pression passe sous 10^-2 mbar. C'est la raison pour laquelle la pression de la chambre de séchage, élément nécessaire de la température de sublimation, est ajustée durant le séchage primaire, jusqu'à atteindre la valeur admise la plus élevée. La chaleur de sublimation n'est pas nécessaire à la surface du produit, mais à la limite de l'âme de glace qui est poussée vers le centre du produit au fur et à mesure que le séchage se poursuit.

Alors que la vapeur d'eau s'écoule de l'intérieur du produit vers l'extérieur, le transfert de chaleur doit aller dans le sens opposé. Les couches de produit séché assurant une faible conductivité thermique, le gradient de température nécessaire au transfert de chaleur augmente largement. Pour éviter d'endommager le produit, la température maximum possible du produit séché ne doit pas être dépassée. À l'opposé, il s'agit de veiller à maintenir la température de sublimation requise tout au long du séchage, de garder l'équilibre de l'alimentation en chaleur à la limite de l'âme de glace et d'éviter la surchauffe de la zone de sublimation. La phase de séchage primaire se poursuit jusqu'à ce que la glace contenue dans le produit ait été sublimée.

Séchage secondaire

Lors de la seconde et dernière phase de séchage, la teneur résiduelle en eau est réduite le plus possible, afin d'assurer que le produit est constamment à un état qui peut être conservé. L'eau liée par l'adsorption de la surface interne du produit doit être éliminée. Pour ce faire, il est souvent nécessaire de contrecarrer les forces capillaires de l'eau. Le système de lyophilisation doit donc être conçu de façon à produire un gradient de pression élevé durant la phase de séchage secondaire (dans la plupart des cas, il n'est pas possible d'augmenter la température sans endommager le produit). Le processus de séchage secondaire doit être contrôlé de façon précise, afin d'éviter que le produit ne sèche excessivement.