Introduction

Genzyme, l'une des plus grandes sociétés de biotechnologie du monde, cherchait une solution PAT pour contrôler la granulation à grand cisaillement d'un produit en cours de développement en mesurant un attribut critique du produit au lieu de se fier simplement au traitement basé sur le temps ou sur le chargement actuel du rotor.  La société utilisait une sonde Lighthouse Probe™ optimisée afin d'obtenir des données NIR représentatives du processus de granulation. Cet article explique comme les données ont ensuite été rattachées à la teneur en eau, à la densité en vrac/taraudée et à la taille des particules dans le produit fini. 

Le choix s'est porté sur Lighthouse Probe™ parce qu'il permet d'exposer le moins possible le produit au détecteur. Ce point était important pour un processus de granulation à grand cisaillement exposé à des changements rapides du processus. De plus, la technologie de lecture utilisée dans le spectromètre était FT-NIR, dont la vitesse de lecture est relativement lente par rapport aux spectromètres dotés de sondes à diode. 

L'article décrit également comment le problème de l'encrassement de la sonde a été résolu, en utilisation la sonde dans un processus de granulation à grand cisaillement. Le système peut être mis à niveau afin de former un système GMP pour être installé dans le système de production.

Contexte

Genzyme participait à la troisième phase des essais cliniques pour un nouveau médicament. L'API était caractérisé par une particule de petite taille et était associé à des propriétés de débit faible. Cela comportait un défi pour Genzyme lors de la formation du dosage pour l'administration au patient. Pour améliorer les caractéristiques du débit, l'API devait se présenter sous forme de granulés, avec d'autres excipients, à travers un processus de granulation par voie humide à grand cisaillement.

Genzyme a choisi d'utiliser Lighthouse Probe™ de GEA pour surveiller le processus de granulation à grand cisaillement, mesurer et quantifier les attributs critiques du granulé. Ces mesures ont permis à la société de surveiller la formation des granulés tout au long du processus, afin d'obtenir une répartition optimale de la taille des granulés.

L'expérience utilisait un spectromètre FT-NIR. Bien qu'elle assure une haute résolution et un rapport signal/bruit faible sur le spectre, cette technologie affiche une vitesse de lecture relativement faible par rapport aux spectromètres monochromes, comme les sondes à diodes. Ainsi, pour que le spectromètre reçoive le plus d'informations possibles quant à ce qu'il se passe pendant le processus de granulation, il fallait disposer d'une interface d'échantillonnage à grand hublot d'inspection et celle-ci ne devait pas s'encrasser. 

Réglage de l'expérience

L'expérience a utilisé un spectromètre Bruker Matrix-F, rattaché à la sonde Lighthouse Probe™ de GEA qui travaillait dans une cuve de granulation PMA-1 de 10 l.  Lighthouse Probe™ était insérée à travers une ouverture personnalisée pratiquée dans le hublot d'inspection situé sur le couvercle du granulateur.

L'expérience

L'expérience a analysé 20 lots d'un processus de fabrication DoE qui comprenait cinq facteurs liés à la phase de granulation par voie humide à grand cisaillement. Les spectres NIR ont été relevés à partir du processus de granulation, à une vitesse de lecture d'environ un spectre toutes les cinq secondes. La moyenne des six derniers spectres relevés pour chaque phase de granulation a été calculée et comparée aux attributs des granulés, comme la teneur en eau au terme de la granulation, la taille des particules et la densité du produit final mélangé. Les granulés humides ont ensuite été séchés sur un plateau, broyés et mélangés à un lubrifiant.

L'analyse de principe du composant a été effectuée au changement de spectre, tout au long du processus de granulation, afin de fournir des données quant à ce qu'il se passait durant le processus de granulation.

Résultats et discussion

L'analyse du composant principal des spectres a illustré les changements du processus de granulation, ainsi que les effets de ces changements sur les paramètres de granulation. Cela apparaît sur le plan T2 de Hotelling (figure 2 - uniquement disponible pour le téléchargement), où le premier lot de l'expérience présentait un temps de traitement plus court car moins d'eau était ajoutée et le taux de vaporisation était plus faible par rapport au deuxième lot. Nous estimons que les inflexions qui figurent sur le plan pourraient être liées au point où la quantité d'eau ajoutée suffit à activer le liant dans la formule du médicament. 

Une bonne corrélation a été atteinte pour un modèle dynamique afin d'établir la corrélation de la moyenne des spectres au terme du processus de granulation pour :

• L'eau par Karl Fischer
• La valeur de taille des particules D90 et D50 pour le mélange final – voir la figure 3 (uniquement disponible pour le téléchargement)
• La densité en vrac et taraudée - voir la figure 4 (uniquement disponible pour le téléchargement)