Comment produire des comprimés à l'aide de principes actifs puissants, Partie II
L'ensemble de la conception de manipulation du matériel des principes actifs puissants est le facteur de contrôle dans la détermination des performances de confinement de l'ensemble de l'installation. Un choix essentiel se pose : un système en acier inox ou jetable.
Choisir la technologie de production appropriée
La première partie de cet article (éléments fondamentaux du confinement) expliquait que plus de la moitié de tous les nouveaux principes actifs sont classés comme puissants (OEL <10 μg/m3), et que les organismes chargés de la santé et de la sécurité du monde entier renforcent la protection des opérateurs qui travaillent avec ces substances. L'article montrait qu'un confinement efficace est toujours préférable à l'équipement de protection individuel ou aux systèmes qui dépendent du comportement humain. Il montrait également comment calculer le degré de confinement nécessaire en fonction des limites d'exposition en milieu de travail (LEMT), des doses journalières acceptables et des limites de la contamination croisée.
Dans ce second article, nous examinons comment choisir les solutions de confinement parmi les innombrables possibilités qu'offre le marché. Un processus typique de fabrication de comprimés comprend les phases suivantes :
- distribution du principe actif et des excipients
- broyage de la matière première afin d'éliminer les grumeaux
- granulation (humide) et séchage
- broyage à sec
- ajout de lubrifiants
- compression des comprimés
- enrobage
- emballage primaire et secondaire.
Les conteneurs de produit en vrac intermédiaires (IBC), équipés de vannes papillon de séparation, sont les systèmes de manipulation du matériel les plus couramment utilisés pour les principes actifs puissants. Les vannes papillon de séparation sont une solution efficace prouvée pour les connexions « fermer et ouvrir ». Elles sont fiables à différents niveaux de performances.
Dans ce cas, la totalité du matériel nécessaire à un lot est chargée dans un IBC de la zone de distribution, généralement situé sous le compartiment du débit laminaire. L'IBC est ensuite acheminé vers la zone de granulation où il est raccordé à une station de déchargement par l'intermédiaire d'une vanne papillon double. La matière brute est ensuite chargée dans le granulateur, soit en exploitant la gravité (si la hauteur de la salle le permet), soit à l'aide d'un convoyeur de vide, et un broyeur élimine les grumeaux.
Dans le cas d'une solution jetable, l'une des réponses possibles est le système de conteneurs flexible Hicoflex® de GEA. Les excipients sont manipulés dans un conteneur traditionnel, tandis que les principes actifs sont pesés dans une boîte à gants, puis transférés via un entonnoir dans un sac Hicoflex®, au-dessous. Les deux conteneurs sont reliés à l'entrée du granulateur par un broyeur intégré.
Granulateur et presse à comprimés
Il existe différentes possibilités lors de la phase de granulation, mais l'utilisation de principes actifs puissants limite le choix. Les principes actifs puissants indiquent généralement que seul un faible pourcentage de la formule est un principe actif, et ces recettes ne sont pas bien adaptées aux méthodes de séchage telles que le compactage. Les machines sont difficiles à construire de manière confinée, et il est souvent difficile d'obtenir une répartition uniforme de l'API. C'est pourquoi la granulation humide est plus largement employée. Quatre possibilités s'offrent à l'utilisateur :
- une ligne intégrée contenant un granulateur à grand cisaillement et un lit fluidisé
- un granulateur par pulvérisation sur lit fluidisé
- la granulation et le séchage en continu
- le traitement en cuve unique.
L'avantage de la première solution réside dans le fait qu'elle permet d'associer le granulateur le plus efficace au séchoir le plus efficace, pour un rendement optimal. La granulation par grand cisaillement évite également les problèmes de séparation du matériel, un point qui peut s'avérer délicat lorsque l'on utilise des principes actifs micronisés. L'autre avantage est la robustesse du processus de granulation, qui assure par exemple la capacité de compenser les fluctuations de la qualité de la matière première en réglant les paramètres du processus.
En amont, cette configuration implique généralement un temps de pause relativement long durant le changement de produit. Elle demande également un granulateur de grande qualité. Les systèmes équipés de bons rotors assurent par exemple une distribution rapide et uniforme du liquide de granulation. Cela évite les problèmes de séchage non homogène et la nécessité d'un plus grand temps de pause avant de pouvoir broyer les granulés au terme du séchage.
La granulation par pulvérisation sur lit fluidisé (la 2ème possibilité) est une opération à cuve unique, ce qui constitue un avantage certain lors de la manipulation de substances puissantes. Ce processus crée également du matériel à grande porosité inter-granulaire et un excellent comportement à la compression. Grâce au système FlexStream™ développé par GEA, les granulés ont également d'excellentes propriétés rhéologiques, et assurent donc un remplissage homogène des filières durant la compression. Du point de vue du nettoyage, les filtres peuvent être séchés et extraits avec un risque minime de contaminer les opérateurs ou l'environnement. La partie restante du système peut être nettoyée sur place.
Les lignes continues, comme la ligne ConsiGma™ de GEA (3ème possibilité) sont une bonne alternative aux systèmes traditionnels par lots. Les seuls problèmes potentiels qu'elles présentent sont d'une part que la plupart des recettes existantes ont été développées pour des machines fonctionnant par lots, et d'autre part que le nettoyage automatique n'est pas encore au point pour la granulation en continue et les systèmes de séchage existants. Les systèmes connectés en continu n'ont aucun avantage particulier, mais ils sont une bonne idée pour les développements futurs. La solution idéale pour la granulation de principes actifs puissants est la cuve unique (4ème possibilité). Elle allie les avantages d'un granulateur à grand cisaillement avec une surface réduite au minimum à une installation à nettoyage intégré NEP (nettoyage en place), ce qui permet de bénéficier d'un changement de produit extrêmement rapide.
Au terme de la granulation, la phase extérieure doit être ajoutée. Cela est plus facile si les granulés secs sont déchargés via un broyeur à sec intégré dans un IBC. Après avoir ajouté la phase extérieure, on obtient un mélange homogène en retournant l'IBC dans un malaxeur. L'IBC peut également être utilisé pour alimenter les presses à comprimés. Pour la compression des matières puissantes, la gamme de presses à comprimés MODUL™ de GEA constitue une solution sans égal.
Guide ISPE
