造粒技術の比較
医薬品製造会社が利用できる造粒技術は数多くあります。経口剤形の生産での造粒の重要性を考えて、この記事では、各種プロセスに対するアドバイスを提供します。
造粒技術
医薬品産業での固体剤形生産で最も一般的な 3 つの造粒プロセスは、湿式造粒、乾式造粒 (ローラ圧縮) および直接ブレンドです。経口剤形の生産での造粒の重要性 (最も微細な医薬化合物には、打錠前に、その流動性および処理特性を向上するために造粒が必要) および当該産業でのこの技術の広範な使用を考えると、原則やオプションを理解しておくことが不可欠です。これらは次のように要約できます。ローラ圧縮の明らかな利点は、プロセスに水分が入り込むことがないことです。そのため、水分に晒されると物理的または化学的に不安定になる化合物を処理するのに、ローラ圧縮は理想的な方法です。さらに、生産された細粒を乾燥する必要がないため、通常は、エネルギー効率が高くなります。
乾式造粒: このプロセスは、溶液を使用せずに造粒化するために使用されます。造粒する製品が水や熱に弱い可能性があったり、十分に圧縮できないことがその理由です。水分を含まない造粒化には、混合物の圧縮および小型化が含まれ、細粒、つまり均等な大きさの自由流動性を持つブレンドが生産されます。したがって、一次粉末粒子は、揺動または高せん断力混合機/造粒機を使用して、高圧をかけて凝集化されます。乾式造粒は、次の 2 つの方法で実行できます。大型錠剤 (スラグ) を頑丈な打錠機で生産するか、粉末を 2 つのローラ間で押し潰して原材料をシート状にする方法です (ローラ圧縮機/チルソネータ) 。乾式造粒に打錠機が使用される場合は、粉末に、製品をダイキャビティに均等に供給するのに十分な自然流動性がない可能性があり、結果として高密度化の度合いにばらつきが生じます。ローラ圧縮機 (造粒器 - 圧縮機) では、一貫して 2 つの圧力ローラ間に粉末を均等に供給するオーガフィードシステムを使用しています。粉末は、これらのローラ間で圧縮されてリボン状または小型のペレット状になり、低せん断力ミルを通して粉砕されます。製品が適切に圧縮されると、ミルを通して、錠剤圧縮前の最終ブレンドを形成できます。
湿式造粒 : 溶液を粉末に追加するプロセスには、造粒液体を使用することによる、乾燥している一次粉末粒子の混合物のマッシングが含まれています。液体には揮発性の溶剤が含まれているため、乾燥によって除去することができます。また、毒性はありません。通常の液体には、水、エタノールおよびイソプロパノールが単独または組み合わせて含まれています。溶液は、水性 (より安全) または溶剤ベースのいずれかにできます。粉末に水を混ぜると、粉末粒子間に、粉末同士をまとめて固着するのに十分強力な粘着性を生み出すことができます。ただし、水分が乾燥すると、粉末はばらばらに崩れる可能性があります。したがって、水は、粘着性を作り出して維持できるほど強力でない可能性があります。このような場合は、バインダを含む溶液が必要です。溶剤/水が乾燥して粉末がより高密度の塊を形成すると、形成された顆粒が粉砕されます。
粉末の特徴および利用可能な装置に応じて、このプロセスは非常に単純になったり、複雑になる可能性があります。従来の湿式造粒方法では、湿った塊がふるいにかけられ、湿った細粒が生産され、徐々に乾かされます。その後のスクリーニング段階で、粒子の塊が破砕されます。感水薬品を処理する場合、または乾燥時間の短縮が必要な場合には、乾式造粒の代わりに有機溶剤が使用されます。直接圧縮は多くの活性物質にとって最良の技術ではないため、湿式造粒が未だに好まれる方法です。活性物質が加水分解に敏感である場合でも、最新の装置 (流動床など) を使用すると、湿式造粒でのあらゆる問題がなくなります。
最後に、湿式造粒には、液体バインダを粉末の混合物に添加することによる、細粒の生産が含まれています。乾式造粒のための連続直接圧縮 (CDC) と連続混合の両方には、API (active pharmaceutical ingredient: 医薬品有効成分) とさまざまな補助剤の連続ブレンダへの個別の充填および正確な供給が関与しています。
造粒技術
GEA はエンジニアリングサービス、完全な生産/プロセスプラントおよびスタンドアロンの経口固体製剤機を医薬品産業のお客様に提供します。当社は、腫瘍用薬、MUPS (multiple unit pellet system: マルチユニットペレットシステム ) 錠剤、発泡剤および多層ペレットなどの最も困難な剤形に関する定評のあるソリューションを取り揃えています。また、封じ込めのエキスパートとして、最適なソリューションを特定するための封じ込めリスク分析における無比の経験に基づいて、封じ込め処理に関する最大級に幅広い種類のソリューションを提供しています。次のセクションでは、各種造粒プロセスを紹介し、これらのプロセスを客観的に比較した上で、各システムのメリットについて公平なアドバイスを示しています。
シングルポット
細粒を排出することなく同一機器内で乾燥させる混合機/造粒機は、一般的に、シングルポット処理装置 (または単一ポット処理装置) として知られています。造粒は、通常の高せん断力処理装置で行われますが、塊の形成を注意して防ぐ必要があります。塊は乾燥前に破壊できないからです。シングルポットでの乾燥にはさまざまなオプションがあります。基本の乾燥原則は、ボウル内への真空の適用に依存します。つまり、造粒液体の蒸発温度の低下に依存します。従来の熱源は加熱された乾燥機壁面です。熱伝導は乾燥機壁面と製品の処理量に関連します。したがって、この直接加熱方式は、小規模で、有機溶剤または少量のバインダ液を使用する場合に最も効果的です。
ストリッピングガスをポットに導入すると、水分含有量が最終的に非常に低くなります (特殊な用途でのみ必要)。少量のガスが装置の底部に入り、製品床を通ることにより、蒸気の除去効率を向上します。ただし、過熱された壁が唯一の乾燥エネルギー源であるため、線形スケールアップはできません。この問題は次の場合に悪化します。処理する材料が感熱性である場合 (これが壁面温度を制限するため)、水が造粒液体として使用される場合 (有機溶剤と比較して、真空下での沸騰温度が比較的高く、蒸発熱が高いため)、より大規模な生産に使用される場合 (処理量が増加すると表面積/処理量の比率が低下するため)です。
マイクロ波エネルギーは、これらの制限を打破するために使用できます。これにより、さらなるエネルギー源が提供され、有機溶剤と使用する場合には、排気側では純粋な有機蒸気のみの処理が必要で、他のほとんどの湿式造粒技術で必要とされるような、溶剤の混合物や大量のプロセスガスの処理は必要ないというメリットが追加でもたらされます。
流動床噴霧造粒
スプレーノズルを装備した流動床を使用して、造粒を実行できます。長年にわたり、スプレーを上部に配置する方法が好まれてきましたが、現在では、接線スプレーシステムのメリットが明らかになりました。主なメリットは、スプレーノズルの位置です。せん断力が著しく高い領域にノズルがあるため、以前は高せん断力処理装置でしか造粒できなかった製剤処理が可能になりました。さらに、流動床の新たな FlexStream™ 範囲の導入により、スケールアップが困難でなくなります。近年、シングルポット技術との競争に対応するために、流動床は劇的に改善されました。これにより、上下流装置との閉リンクを使用したマテリアルハンドリングを組み込むことが可能になりました。また、ステンレス製フィルタを使用する流動床の全自動洗浄 (CIP) は、シングルポットで可能なものと遜色のないレベルに達しています。
FSD (Fluidized spray drying: 流動化噴霧乾燥)
FSD はワンステップで液体から細粒を生産します。1 つのオプションとして活性成分を最初の生産で細粒として生産する方法がありますが、2 番目の加工には直接打錠に適した添加剤とのブレンドしか必要としません。これは粘着性のある (湿った状態の) 活性成分でのみ行うことができ、そうでない場合はバインダの添加が必要です。FSD 技術のもう 1 つの可能な使用法は、すべての原料を溶液または懸濁液に混合しワンステップ作業で細粒を生産することです。FSD プロセスの間、供給された溶液は並流モードで塔の上部で微粒化されます。液体が蒸発させられた後、続いて生成された粒子は排気とともに乾燥チャンバを出ます。これらの粒子はその後サイクロンまたはフィルタで分離されて乾燥チャンバに再導入され、ここで湿った液滴と接触し、塊を形成します。これらの塊が特定の重量に達した後は排気とともに塔の上部を経由して出て行くことができず、乾燥チャンバの底面の統合流動床に落下します。ここで塊は乾燥させられて冷却された後、排出されます。しかし、このタイプの装置は、他の製品と切り換えられている時、特に外部配管が洗浄しにくくなっています。従って、システムは外部配管が製品と接触しないように開発されています。
統合型の高せん断力造粒および流動床乾燥
これは、工業規模の医薬品細粒の生産で使用される最も一般的な構成です。さらに、このシステムを使用すると、上下流装置と完全に統合でき、造粒機と乾燥機間に湿式粉砕機を設置することもできます。最新の制御システムを使用すると、排出前に 1 番目のバッチを流動床で乾燥しながら、2 番目のバッチを高せん断力造粒機で容易に充填、混合および造粒することができます。すべての装置は単一の自動プロセスで定置洗浄できます。
溶融造粒 : 溶融造粒プロセスでは、標準の湿式造粒プロセスのバインダ溶液が溶融可能なバインダに置き換わります。このバインダは溶融形態で追加できますが、高せん断力プロセスには、バインダを固体状態で追加できるというメリットがあります。溶融は、混合機の摩擦と加熱されたボウルのジャケットから得られるエネルギーによって実現されます。
発泡製品 : 非常に少量の水が予備発泡反応を開始するために加えられます。造粒中に二酸化炭素の一部が放出されますが、水も反応生成物として生成されます。これは、より多くの二酸化炭素と水を生成する造粒液体として働きます。乾燥プロセスを開始して水を除去することにより、この雪崩状態をある時点で止める必要があります。そのためには、造粒プロセスの最後に材料を排出してあらかじめ加熱した流動床乾燥機に供給し、その後液体を乾燥しながら高せん断力造粒機を使用します。
Batch Granulation
連続造粒
製品品質の向上と不良品発生リスク低減のための各種規制イニシアチブの結果として、連続処理に大きな関心が寄せられました。一般的なシステムには、次の 3 つのモジュール、湿式高せん断力造粒モジュール、分割乾燥機モジュール、および評価モジュールの 3 つのモジュールがあります。造粒モジュールでは、乾燥材料は、個別またはあらかじめ混合されて連続高せん断力造粒機に投入されます。小さな乾燥混合セクションの後、造粒液体が追加されて各粒子が同量の水分を受け取ります。湿式造粒プロセス全体が数秒以内に発生し、一定の期間で数グラムの製品のみが処理されるため、結果的に迅速な起動と損失なしにつながります。粒子径は、造粒機の稼働レベルを変更して調整できます。これは結果的に、乾燥機に送られる、一貫した品質と密度を持つ湿った細粒の連続フローを実現します。大きすぎる塊がないため、湿式粉砕はありません。
流動床乾燥原理に基づいた乾燥機モジュールは、細粒の連続フローを 1.5 kg のパッケージに分割し、乾燥機の個別のセグメントでそれぞれを乾燥します。セグメントの内容物が望ましい水分レベルに達すると、そのセグメントは空にされて細粒調整モジュールに移され、湿った細粒の新たなパッケージが充填されます。各パッケージの乾燥曲線は監視されます。細粒調整モジュールでは、粒子径の分布、湿度および内容物の均一性などの重要な品質属性について、乾燥した細粒を測定できます。処理されるのは常時 6 ～ 9 kg のみで、製品損失リスクにさらされる量を最小限に抑えています。ユニットの小さなサイズとモジュール構造により、高速開発、簡単なスケールアップおよび既存の装置への容易な取り付けを実現しています。
造粒機に留まらない用途に応じたソリューションの提供
国、地方、および社内の規制に完全に準拠するため、GEA では、溶剤回収システム、アウトレットフィルタおよび完全封じ込めプラントなど、さまざまな排出制御オプションを取り揃えています。必要に応じて、防爆および衝撃圧基準に適合する装置を提供できます。当社の高せん断力造粒機プラントと造粒および乾燥プロセスの専門知識は、豊富な経験と長い歴史のある研究開発に基づいています。世界中に設置されたプラントと文字通りに数千回ものテストを実施することにより、当社は、医薬品製造産業のニーズに関連する専門知識の確固たる基盤を確立しました。お客様の造粒用途に適切なソリューションをご用意しています。
Making an Informed Choice
