プロセスの原則

凍結乾燥製品の例としては、抗生物質、細菌、血清、ワクチン、診断薬、タンパク質含有製品とバイオ技術製品、細胞と組織、化学物質などが挙げられます。乾燥させる製品は常圧で凍結されます。その後、最初の乾燥段階 (一次乾燥) で昇華させることにより水分 (氷として) が取り除かれ、第 2 段階 (二次乾燥) で脱着させることにより水分が除去されます。凍結乾燥は真空状態で行われます。

このプロセスが行われる条件によって連結乾燥製品の品質が左右されます。連結乾燥処理中に考慮すべき重要な点は次のとおりです。

凍結: 放熱で基礎製品を変化させ、昇華乾燥に適した状態にします。水溶製品が冷却されると結晶核が形成されます。周囲の水が核形成の周りから吸収され、サイズと形状が異なる結晶が形成されます。凍結速度、基礎製品の成分、水分含有量、液体の粘度および非結晶化物質の有無すべてが結晶の形状とサイズを左右し、その後の昇華処理に影響を与える決定要因です。大きな結晶は昇華後に比較的開かれた格子で構成される一方で、小さい氷晶は乾燥製品中に小さな空間が含まれ、水蒸気の除去速度を遅らせます。

純水の氷点は 0 °C です。水中に溶解されるその他の物質によってこの氷点は低くなります。無機塩類が含有している場合、氷点は顕著に低下します。希釈液が凍結すると最初に純氷が分離するため、残留溶液中に溶解した物質の濃度が上昇します (氷点はさらに下がります)。この生産物の濃度による影響はケースバイケースで異なり、最も適した凍結技術を選択する上で考慮する必要があります。

昇華乾燥を行う前に特定の製品に最適な凍結技術を決定して、そのパラメータを確認しておく必要があります。製品の凍結挙動は、例えば抵抗測定法を使用して調べることができます。医薬品においては、冷却面との接触による凍結、または冷却槽での回転 / 動的凍結の異なる 2 つの凍結法が用いられます。

最初の方法は静的凍結技術です。この技術で使用する汎用凍結乾燥機では特定の製品の凍結率を調整し、凍結速度を制御できる必要があります。ほとんどの要件を満たすには、多くの場合、最終温度の -50 °C で十分です。もう 1 つの方法は、大量の液体製品を凍結し、フラスコまたは大きな瓶で乾燥する場合には常に用いられます。適切な凍結技術を用いることで昇華に適した凍結製品、つまり可能な限り薄くて均一な凍結製品が最短の乾燥時間で得られます。

一次乾燥

一次乾燥段階の開始時に製品表面で氷昇華が行われます。このプロセスが進行するにつれて昇華表面が製品に吸収され、その結果生じる蒸気は先に乾燥した外層を通して行われる必要があります。これは、乾燥処理が蒸気の移動速度と除去速度の他、昇華に必要な熱に依存していることを示しています。昇華に必要な熱は対流および熱伝導から、また、より少ない度合いで熱放射から供給されます。

伝熱と熱放射による熱伝導とは別に、対流による熱伝導を最適化する必要があります。ただし対流は圧力が 10^-2 mbar 未満になるとほとんど停止するので注意が必要です。必要な昇華温度の機能として、一次乾燥中に乾燥チャンバ内の圧力が許容最高値に調整されるのはこのためです。昇華熱は製品表面では必要ありませんが、乾燥が進むと製品の中心に吸収される氷コアの境界線で必要になります。

水蒸気が製品内から製品外に移動する一方で熱伝導は逆の方向に移動する必要があります。乾燥製品層の熱伝導率は低いため、熱伝導に必要な温度勾配は着実に上昇します。製品への損傷を回避するため、乾燥製品の最高許容温度を超過しないことが重要です。同時に、乾燥プロセス全体を通して必要な昇華温度を維持し、氷コアの境界線への熱供給を平衡状態で保ち、昇華ゾーンが過熱されないよう留意する必要があります。一次乾燥段階は製品中のすべての氷が昇華されるまで継続します。

二次乾燥

二次乾燥または最終乾燥段階では残留含水量を最小限まで減らして、製品を恒久的に貯蔵できる状態を確保します。製品の内部表面で吸収される水分は取り除く必要があります。これを行うためには、多くの場合、水の毛細管力を克服する必要があります。このことからも、凍結乾燥プラントは二次乾燥段階で高い圧力勾配が生じるように設計する必要があります (ほとんどの場合、製品に損傷を与えずに温度を上昇させることは不可能です)。二次乾燥プロセスは製品が過度に乾燥されないよう正確に制御する必要があります。