複数ユニットペレットシステム錠剤の製造

従来の箱形ブレンディングを使用して錠剤プレス機に送る MUPS (Multiple Unit Pellet System: 複数ユニットペレットシステム) 錠剤の製造は、多くの製薬業者によって報告され、プロセスの生産量、生産性とバッチコンテンツの均一性に関する重要な課題を提起しています。MUPS のブレンドは粒子の分離の影響を受けやすいため、このような製造の非効率性および製品の品質リスクから解放されるような新しい製造システムが開発されています。

MUPS とは何か

MUPS は、薬物を含むペレットと粉末の添加剤の混合物を圧縮することで生産される薬用固体製剤形です (図 1)。ペレットの球状コアは、有効成分が含まれているか、有効成分でコーティングされており、薬剤のリリースを制御するための保護層が 1 つ以上あります。粉末フェーズは通常、充填材、結合剤、潤滑剤、錠剤分解物質などの成分が含まれる予混合から構成されます。MUPS 製剤のペレットは、質量百分率が 20～70 %、サイズの範囲が 300～2000 µm ですが、添加剤が通常 200 µm 未満です。そのため、MUPS 製剤は、ペレットの濃度およびサイズに応じて、流動性、圧縮率、および分離のリスクに関する振る舞いが大きく異なる可能性があります。

MUPS 圧縮の課題

粉末フェーズの添加剤の粒子サイズは通常、50～200 µm です。また、ペレットフェーズのかさ密度は一般的に 0.7 g/cm3 より大きいですが、混合添加剤の密度は 0.4～0.6 g/cm3 です。MUPS 混合物が分離に対して非常に敏感なのは、粒子の平均サイズおよび密度がこのように大きく異なっているためです。そのため、貯蔵、輸送、および錠剤プレス機への MUPS 製剤の供給時に、ブレンドが圧縮のダイスに供給されるまで、ブレンドの均一性を維持することが重要です。移送時に分離が発生すると、ペレットの濃度が OOS (Out-Of-Specification: 規格外) という錠剤が製造され、API コンテンツが OOS となるおそれがあります。製造されたバッチのコンテンツの均一性がその後の品質保証チェックに合格しないため、バッチを廃棄する必要があります。

旧来の製造方法

MUPS 製剤は通常、箱形ブレンダ内でペレットおよび添加剤を乾式ブレンドした後、その混合物をドラムまたは IBC に排出して準備します。IBC はその後、貯蔵領域に輸送されるか、圧縮室に即座に移送されます。コンテナは錠剤プレス機より上に吊り下げられ、その出口シュートは錠剤プレス機の注入口に接続されます。これらの手順時、振動および重力の結果として、コンテナ内でろ過の分離および堆積の分離が発生する可能性があります。そのため、コンテナ内でのブレンドの均一性は多くの場合、保証することができません。

コンテナの排出弁が開いていると、MUPS 製剤が錠剤プレス機のフィードおよびパドルフィーダに落下します。下降時は、水簸の分離が発生します。また、IBC の通気が適切でないと、ブレンドベッドを通る空気の動きが原因で、IBC 内でもこの種の分離が発生します。このような分離が複数発生すると、バッチ内で深刻なブレンド組成変動がしばしば発生します。その結果、得られる錠剤のペレットコンテンツが大幅に変化します。つまり、圧縮プロセスの際、大量の OOS 錠剤が製造されます (バッチの開始時および終了時に限定されないにしても、それが大部分)。

残念なことに、圧縮プロセスでは、錠剤のペレットコンテンツが仕様の範囲内にあるか否かを検出することができません。つまり、OOS 錠剤を錠剤プレス機によって特定・棄却することができません。これらの制限にはこれまで、次のようにして対処してきました。

• バッチの開始および終了時に固定量 (最大 15 % になる場合もある) の錠剤を棄却する
• 錠剤のサンプリングと API 分析の実行頻度を増やしてバッチの均一性を査定する分析に合格しない錠剤が多すぎる場合は、バッチ全体を棄却する

明らかに、これは無駄の多い製造方法であり、生産性も生産量も低下します。また、OOS バッチのリリースには、重大な品質リスクが関連しています。

革新的なソリューション

プロセスの生産量を増やし、錠剤の品質を保証するため、革新的な MUPS という製造方法 (投薬、ブレンド、および圧縮から構成される連続システム) が開発されました。その結果、それら製造の非効率性および製品の品質リスクから解放されます。誤差は絶対最小値に維持され、オンラインプロセス監視により OOS 錠剤が検出されます。

錠剤プレス機の上には、2 つの減量スクリューフィーダ (重量測定式または真空送り) が設置されます。その一方ではペレット、他方では予混合された添加剤が供給されます。フィーダのタイプと構成は、ペレットまたは粉末フェーズの特性に合わせて適合し、特定のアプリケーションに合わせて微調整することができます。ペレットも添加剤もドロップシュートを介して、錠剤プレス機の上の円錐形のリボンブレンダに連続的に供給されます。これにより、2 つの製品の流れが 1 つの均一の MUPS 製剤の流れに混合され、錠剤プレス機に供給されます。フィルレベルのブレンダは、ブレンダ内の滞留時間 (ひいてはブレンド時間) を決定するので、正確に制御されます。

円錐形のブレンダは、ブレンディング～圧縮間の移送距離を最小化し、分離のリスクを絶対最小値まで減らすために、錠剤プレス機の注入口のすぐ上に設置されます。ブレンダから錠剤プレス機フィードフレームまでの移送チューブは、約 60 cm であり、パドルフィーダに直接接続すると、分離を誘発する可能性があります。それを避けるため、特殊な弁を開発し、垂直の粉末フィードチューブ (粉末投薬弁または PDV) による「栓流」を確保しました。PDV は、パドルフィーダ注入口のすぐ上に取り付けられ、別の電気モータによって駆動されます。最後に、フィードフレーム内の分離およびペレットの破損を防止するため、フィーダベースプレートおよびパドルホイールのデザインが変更されています。