Tabletcompressie optimaliseren

In een reële farmaceutische productieomgeving speelt het aantal stations echter een ietwat minder belangrijke rol voor het aantal tabletten dat kan worden geproduceerd met een bepaalde pers. De meeste farmaceutische tabletten worden niet geproduceerd op de maximale compressiesnelheid van de machine, omdat het niet mogelijk is om tabletten van aanvaardbare kwaliteit te produceren bij hoge draaisnelheden. Er treden problemen op zoals capping, kleven en laminatie, en de tabletten zijn onderhevig aan variaties in gewicht en inhoud. In veel gevallen zijn deze problemen te vermijden door de draaisnelheid van de pers te verlagen. Als zodanig valt een eenvoudig verband waar te nemen tussen een lagere draaisnelheid en minder tabletten die buiten de specificaties liggen.

Gewoonlijk wordt bij de ontwikkeling van tabletten gebruik gemaakt van excenterpersen of van kleine rotatieve tabletpersen die op lage snelheden draaien. Het ontwikkelingsproces is er vaak op gericht de eigenschappen van tabletten, zoals de hardheid, desintegratietijd, stabiliteit en/of brosheid, te optimaliseren. Minder aandacht wordt besteed aan het tabletteerproces zelf, aangezien er bij grootschalige productie sterk verschillende bedrijfsparameters zullen worden toegepast. Problemen met tabletteren treden gewoonlijk enkel op tijdens het opschalen en wanneer er hogesnelheidsmachines worden gebruikt voor productie op volle capaciteit. Dit verschijnsel wordt verderop uitgelegd aan de hand van het voorbeeld van 'capping'.

Als een bepaalde stof wordt blootgesteld aan drukbelasting kan ze op verschillende manieren reageren

• als een kneedbaar material wordt vervormd door mechanische energie bijvoorbeeld, behoudt de massa haar vorm ook wanneer de externe kracht niet langer wordt uitgeoefend; dit heet plastische vervorming
• als een veer mechanisch wordt vervormd, zal ze weer terugkeren in haar oorspronkelijke staat wanneer de externe kracht niet langer wordt uitgeoefend; dit is elastische vervorming
• als er een mechanische belasting wordt uitgeoefend op cornflakes, bijvoorbeeld, treedt het verschijnsel van brosse breuk op
• daarnaast kan visco-elasticiteit optreden — een combinatie van de eerder genoemde reacties; dit is van toepassing op stoffen die afhankelijk van tijd plastisch of elastisch reageren. Een illustratief voorbeeld hiervan is het oppompen van een fietsband met een handpomp: als de kracht langzaam wordt uitgeoefend, kan de zuiger omlaag worden geduwd en gaat de lucht de band binnen; als de zuiger te snel wordt ingeduwd, stroomt de lucht niet in de band en reageert de pomp elastisch.

De mate waarin een tablet gevoelig is voor capping hangt af van het vervormingsgedrag van de afzonderlijke componenten. Als er materialen worden gebruikt die plastisch vervormen of brosse breuk ondergaan, is het risico laag. Maar als de formulatie stoffen bevat die elastisch vervormen of visco-elastische vervorming vertonen, bestaat er een groot risico op capping, in het bijzonder bij snel uitgeoefende belasting. De situatie wordt nog problematischer als het actieve farmaceutische bestanddeel (API) zelf dit gedrag vertoont en in hoge concentraties in de tablet moet worden opgenomen. In bijna alle andere gevallen kan capping volledig worden voorkomen door een goede keuze van farmaceutische hulpstoffen. Capping zal echter altijd optreden als er na het persen meer elastische energie in de tablet is opgebouwd dan de interne structuur ervan kan absorberen.

Afgezien van de keuze van hulpstoffen zijn ook de processen die voorafgaan aan het tabletteren van invloed op de mogelijkheid dat capping optreedt. In het geval van directe compressie zullen alleen de compressie-eigenschappen van de gebruikte stoffen de kans op capping definiëren. Een ander probleem dat gepaard gaat met directe compressie is de hogere verhouding van fijn stof, wat ook zorgt voor een grotere kans op capping. Door natte granulatie daarentegen kan capping tot een minimum worden beperkt, afhankelijk van hoe gelijkmatig het bindmiddel wordt verdeeld bij de granulatie. Granulaten die zijn geproduceerd door sproeigranulatie zijn daarom in het algemeen minder vatbaar voor capping dan granulaten die geproduceerd zijn met een intensieve menger-granulator.

Een andere oorzaak van capping is lucht die opgesloten zit in de tablet en samengeperst is bij de einddruk, en die verbrokkeling van de tablet veroorzaakt als gevolg van volmaakt elastisch gedrag. Naarmate een materiaal poreuzer is — gewoonlijk te herkennen aan de lage bulkdichtheid — bevat het meer lucht. Het grootste deel van deze lucht wordt in principe tijdens de voordruk verwijderd. Het probleem is echter dat er bij hogere tabletteersnelheden minder tijd beschikbaar is. Verscheidene fabrikanten van tabletpersen hebben uiteenlopende concepten ontwikkeld om deze situatie te verbeteren; als zodanig kan de snelheid van de pers wel vier keer worden verhoogd voor kritische formulaties [1].

Als de diameter van de draaitafel X cm is, dan legt de matrijs tijdens één omwenteling een afstand af van S = X * π cm. De omtreksnelheid (V), gemeten in m/s, kan als volgt worden berekend: V = S * tpm/60 (waarbij tpm het aantal omwentelingen per minuut is). De deling door 60 is nodig om de snelheid uit te drukken in m/s.

Als een pers op lagere draaisnelheid wordt gebruikt om capping te voorkomen, dan kan dit worden gelijkgesteld aan een verlaging van de omtreksnelheid. Met andere woorden, capping kan worden voorkomen als de pers onder een bepaalde omtreksnelheid draait. Als een formulatie sterkt neigt tot capping, kan het aantal tabletten dat per uur wordt geproduceerd dus niet worden verbeterd door eenvoudig het aantal persstations te verhogen. Alleen een verkleining van de afstand tussen de matrijzen, zoals door verschillende fabrikanten wordt aangeboden, kan de output verhogen (Tabel I) [2,3].

Pers A vormt de referentie. Pers B is identiek, maar heeft een grotere draaitafel. Pers C heeft dezelfde draaitafel als pers B, maar het aantal persstations is verhoogd door de afstand tussen de afzonderlijke matrijzen te verkleinen [2,3]. Ervan uitgaande dat de maximale omtreksnelheid tot 2,5 m/s beperkt is omwille van capping, volgt hieruit dat de grotere persen (B en C) op een lagere draaisnelheid moeten werken dan pers A. Als gevolg van lineaire correlatie, doet dit, in het geval van pers B, het effect van het hogere aantal persstations teniet. De hogere output die bereikt wordt met pers C is het resultaat van de kortere afstand tussen de afzonderlijke matrijzen.

Meestal is het niet mogelijk de formulatie te veranderen bij het opschalen van R&D naar productie om de neiging tot capping te reduceren.. En in de meeste gevallen zijn er alleen kleine aanpassingen mogelijk om voorgeschakelde processen te optimaliseren. Behalve het verlagen van het aantal omwentelingen van de draaitafel, en dus de omtreksnelheid, blijven er nog maar twee andere opties over. Aan de ene kant kunnen er stempels met grotere koppen worden gebruikt. Aan de andere kant is het mogelijk de bovenstempel langzamer terug te trekken na de einddruk. In veel gevallen kan de opgeslagen energie hierdoor worden overgebracht op de bovenstempel zonder dat de tabletten worden beschadigd door capping.

Elk tabletteerproces heeft tot doel om tabletten met een constant gewicht te produceren. Toch zijn er door variaties in de dichtheid van het toegevoerde materiaal en gedeeltelijke of onvolledige vulling van de matrijzen, altijd gewichtsvariaties (de relevante farmacopeeën specificeren welke niveaus hierbij acceptabel zijn). De kans op gewichtsvariaties wordt tot een minimum herleid als het toegevoerde materiaal wordt geproduceerd door granulatie of compacteren; in een ideale situatie zou de samenstelling van het toegevoerde materiaal moeten worden bepaald tot de allerkleinste deeltjes. Maar als het toegevoerde materiaal een brede deeltjesgrootte- en/of dichtheidsverdeling heeft, is de kans op ontmenging, en daardoor variatie in gewicht (en dus tabletinhoud), hoog. Dit gevaar kan tot het minimum worden teruggebracht door de pers en het toegevoerde materiaal mechanisch te ontkoppelen om de kans op ontmenging zo klein mogelijk te maken. Verder moet worden voorkomen dat het toegevoerde materiaal vrij kan vallen tussen de verschillende processtappen.

Net zoals bij capping zijn variaties in de inhoud groter bij hogere perssnelheden: naarmate de draaisnelheden stijgen, stijgt ook de walssnelheid, wat wil zeggen dat de matrijs korter onder de vulschoen verblijft. Dit betekent dat er bij hogere perssnelheden hogere eisen moeten worden gesteld aan de vloeibaarheid van het toegevoerde materiaal. Een andere benadering zou erin bestaan een maximale omtreksnelheid op te leggen voor elke poederstroomsnelheid, om een gelijkmatige vulling van de matrijzen te verzekeren.

Er zijn verschillende manieren om het vloeivermogen te kenmerken, zoals de Hausner-factor of bepaling van de hoek van inwendige wrijving. Een van de belangrijkste taken bij het ontwikkelen van mainstreamprocessen betreft het aanzienlijk verbeteren van de vloei-eigenschappen van het toegevoerde materiaal. Dit artikel is niet de aangewezen plaats voor verdere gedetailleerde beschouwingen, maar in het algemeen geldt dat al het mogelijke moet worden gedaan om het materiaal met de grootst mogelijke mechanische energie te granuleren, terwijl de vorming van klonten of agglomeraten zoveel mogelijk moet worden voorkomen. Dit materiaal moet opnieuw worden gemalen tijdens downstreamprocessen, wat resulteert in een grotere hoeveelheid fijn stof en slechtere vloei-eigenschappen.

Tijdens het opschalen van R&D naar productie kunnen upstreamprocessen normaal gezien alleen worden geoptimaliseerd binnen zeer nauwe limieten. Maar vaak kan de situatie worden verbeterd met ‘geforceerde vulling’. Als de onderstempel teruggetrokken wordt voordat de matrijs het gebied van de vulschoen bereikt, gaat het materiaal de matrijs binnen door toedoen van zwaartekracht. Bij geforceerd vullen daarentegen bevindt de onderstempel zich op gelijke hoogte met de matrijstafel. De onderstempel wordt daarna in zijn doelpositie getrokken onder de vulunit. Het materiaal wordt in de matrijs gezogen door het vacuüm dat ontstaat, waardoor er hoge perssnelheden kunnen worden gebruikt zelfs als het materiaal niet optimaal vloeit.

Ontwikkeling