Introductie

Genzyme, een van ‘s wereld toonaangevende biotechnologiebedrijven, zocht een PAT-oplossing om de high-shear granulatie van een ontwikkelingsproduct te kunnen controleren door meting van een kritiek productkenmerk in plaats van zuiver te vertrouwen op verwerkingtijd of rotorstroombelasting.  Het bedrijf gebruikte een geoptimaliseerde Lighthouse Probe™ om representatieve NIR-gegevens te krijgen van een granulatieproces. In dit artikel wordt uitgelegd uit hoe de gegevens werden gecorreleerd aan het vochtgehalte, het stort-/stampvolume en de deeltjesgrootte van het eindproduct. 

Gekozen werd voor een Lighthouse Probe™ omdat er hierbij zo veel mogelijk product aan de detector kan worden blootgesteld. Dit was een belangrijke overweging bij een high-shear granulatieproces waarin snel procesveranderingen kunnen optreden. Verder werd FT-NIR als scantechnologie in de spectrometer gebruikt. Deze technologie heeft een relatief lage scansnelheid in vergelijking met spectrometers op basis van diode-arrays. 

Ook beschrijft het artikel hoe sondevervuiling werd opgelost door de sonde te gebruiken in een high-shear nat granulatieproces. Het systeem kan worden opgewaardeerd tot een volledig GMP-systeem voor installatie in productie.

Achtergrond

Genzyme had fase drie bereikt bij de klinische tests voor een nieuw geneesmiddel. De API had een kleine deeltjesgrootte en tegelijkertijd slechte stromingseigenschappen. Dit stelde Genzyme voor een probleem bij het ontwikkelen van een toedieningsvorm aan de patiënt. Om de stromingseigenschappen te verbeteren moest de API door middel van een high-shear nat granulatieproces tot korrels worden gevormd met andere hulpstoffen.

Genzyme koos voor de Lighthouse Probe™ van GEA om een high-shear granulatieproces te bewaken en kritieke korrelkenmerken te meten en te kwantificeren. Door deze metingen kon het bedrijf tijdens het proces toezicht houden op de vorming van korrels, om een optimale korrelgrootteverdeling te bewerkstelligen.

Bij het experiment werd een FT-NIR spectrometer gebruikt. Naast een hoge resolutie en een lage signaal-ruisverhouding voor spectra heeft deze technologie een relatief lage scansnelheid in vergelijking met monochromatische spectrometers, zoals met diode-arrays. Om de spectrometer te voorzien van zo veel mogelijk informatie over wat er tijdens het granulatieproces gebeurt, was er een monstername-interface nodig met een groot venster dat niet te lijden zou hebben van vervuiling. 

Opzet van het experiment

Voor het experiment werd een Bruker Matrix-F spectrometer gebruikt, bevestigd aan een Lighthouse Probe™ van GEA die in een PMA-1 10 L granulatorkuip werkte.  De Lighthouse Probe™ werd door de aangepaste opening heen in het kijkvenster van het granulatordeksel geplaatst.

Het experiment

Het experiment bestond uit een analyse van 20 batches in een productieproces-DoE, waarbij vijf factoren in de high-shear natte granulatiefase in aanmerking werden genomen. NIR-spectra van het granulatieproces werden verzameld met een scansnelheid van ongeveer één spectrum per vijf seconden. De laatste zes spectra die werden verzameld in elke granulatiestap, werden gemiddeld en gecorreleerd aan korrelkenmerken zoals het watergehalte aan het einde van de granulatie, alsook de deeltjesgrootte en dichtheid van het gemengde eindproduct. De natte korrels werden vervolgens gedroogd in een tray-dryer, gemalen en gemengd met een smeermiddel.

Een hoofdcomponentenanalyse (PCA) werd uitgevoerd op de verandering in spectra over het hele granulatieproces, om een inzicht te geven in de gebeurtenissen tijdens het granulatieproces.

Resultaten en discussie

De hoofdcomponentenanalyse van de spectra bracht veranderingen in het granulatieproces naar voren, evenals de effecten van veranderingen in de granulatieparameters. Dit is te zien in het Hotellings T2-diagram (afbeelding 2 - alleen download), waar de eerste batch in het experiment een kortere verwerkingstijd had (door een geringere toevoeging van water en een lagere sproeisnelheid) dan de tweede batch. Aangenomen wordt dat deze neerwaartse bewegingen in het diagram gerelateerd zouden kunnen zijn aan het punt waar er voldoende water is toegevoegd om het bindmiddel in de formulatie van het geneesmiddel te activeren. 

Een goede correlatie werd bereikt voor een dynamisch model voor correlatie van de gemiddelde spectra aan het einde van het granulatieproces met:

• Karl Fischer-waterbepaling
• D90 en D50 waarden van deeltjesgrootte voor het eindmengsel – Zie afbeelding 3 (alleen download)
• Stort- en stampvolume - Zie afbeelding 4 (alleen download)