Wstęp

Genzyme, jedna z największych na świecie spółek biotechnologicznych, szukała rozwiązania typu PAT do kontroli szybkoobrotowej granulacji opracowywanego produktu poprzez pomiar krytycznych elementów produktu, zamiast polegać wyłącznie na tymczasowych wartościach lub aktualnym obciążeniu prądowym wirnika. Spółka wykorzystywała zoptymalizowaną sondę Lighthouse Probe™, aby uzyskiwać reprezentatywne dane NIR na temat procesu granulacji. W artykule wyjaśniono, w jaki sposób dane te były następnie łączone z zawartością wilgoci, gęstością nasypową/po ubiciu oraz rozmiarem cząstek produktu końcowego. 

Powodem, dla którego wybrano sondę Lighthouse Probe™ była możliwie maksymalna ekspozycja produktu na detektor. Był to ważny aspekt dla granulacji z szybkim cięciem, kiedy zmiany w procesie mogą przebiegać bardzo szybko. Ponadto używaną w spektrometrze technologią była FT-NIR, która ma relatywnie niską prędkość skanowania w porównaniu ze spektrometrami z układem diodowym. 

W artykule opisano również, w jaki sposób wyeliminowano problem zanieczyszczania próbek w procesie granulacji na mokro z szybkim cięciem. System można aktualizować do pełnego systemu GMP do zainstalowania podczas produkcji.

Tło

Genzyme przeprowadzało trzecią fazę badań klinicznych nad nowym lekiem. Substancja czynna (API) ma mały rozmiar cząstek i słabe parametry sypkości. W związku z tym firma Genzyme stanęła przed wyzwaniem podczas opracowywania dawek podawanych pacjentom. Aby poprawić właściwości przepływu, substancję czynną (API) formowano w granulki wraz z innymi materiałami pomocniczymi w procesie granulacji na mokro z szybkim cięciem.

Firma Genzyme zdecydowała się używać sondy Lighthouse Probe™ marki GEA do monitorowania procesu granulacji z szybkim cięciem oraz pomiaru i liczenia krytycznych właściwości granulek. Pomiary takie pozwalają firmie monitorować tworzenie się granulek w trakcie procesu i osiągać optymalną dystrybucję rozmiaru granulek.

W eksperymencie użyto spektrometru FT-NIR. Ta technologia, przy wysokiej rozdzielczości oraz niskim stosunku sygnału do szumu dla zakresu, ma stosunkowo niską prędkość skanowania w porównaniu z monochromatycznymi spektrometrami, takimi jak te z detekcją diodową. Dlatego, aby spektrometr otrzymywał wymaganą ilość informacji na temat procesu granulacji, wymagany był interfejs próbek z dużym oknem, który nie byłby narażony na zanieczyszczenie. 

Eksperymentalna konfiguracja

W eksperymencie użyto spektrometru Bruker Matrix-F, zamontowanego na sondzie GEA Lighthouse Probe™ i działającego w 10-litrowej misie granulatora PMA-1. Sondę Lighthouse Probe™ wprowadzono przez dostosowany otwór w pokrywie z okienkiem granulatora.

Eksperyment

Podczas eksperymentu przeanalizowano 20 serii metodą projektowania eksperymentalnego (DoE), która pozwoliła ocenić pięć elementów związanych z etapem granulacji na mokro z szybkim cięciem. W procesie granulacji pozyskano informacje na temat widm NIR przy prędkości skanowania na poziomie około jednego widma na pięć sekund. Ostatnie sześć widm pozyskanych z każdego etapu granulacji uśredniono i skorelowano z atrybutami granulek, takimi jak zawartość wody na końcu granulacji, a także rozmiar cząstek i gęstość ostatecznej mieszanki produktu. Następnie mokre granulki zostały wysuszone na tacy, zmielone i zmieszane z substancją poślizgową.

Przeprowadzono analizę głównych składowych w zakresie zmian widm w całym procesie granulacji, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat procesu granulacji.

Wyniki i dyskusja

Analiza głównych składowych widma podkreśla zmiany w procesie granulacji, a także wpływ tych zmian na parametry granulacji. Można to zaobserwować na rozkładzie T² Hotellinga (rysunek 2 — tylko do pobrania), kiedy pierwsza partia eksperymentu miała krótszy czas przetwarzania z powodu dodania mniejszej ilości wody oraz wolniejszego tempa spryskiwania w porównaniu do drugiej partii. Uważa się, że odchylenia zaznaczone na rozkładzie mogą być związane z punktem, gdzie dodawana jest wystarczająca ilość wody, aby aktywować substancję łączącą w formule produktu leczniczego. 

Osiągnięto dobrą korelację dla dynamicznego modelu korelacji uśrednionego widma na końcu procesu granulacji:

• Woda Karl Fischer
• Rozmiar cząstki D90 i D50 dla mieszanki ostatecznej — Patrz rysunek 3 (tylko do pobrania)
• Gęstość nasypowa i po ubiciu — Patrz rysunek 4 (tylko do pobrania)