Gotowe do użycia osadzone fiolki

W związku z nowymi produktami, coraz mniejszymi partiami, produktami o silniejszym działaniu oraz potrzebą opracowania elastycznych i wydajnych rozwiązań dotyczących napełniania fiolek i igieł, istnieje stałe zapotrzebowanie na rynku farmaceutycznym i biotechnologicznym, aby przyspieszyć proces liofilizacji, uczynić go bezpieczniejszym i oszczędniejszym, zwłaszcza jeśli chodzi o procesy wymiany produktu.

Jednym z takich produktów jest system osadzonych w pojemnikach fiolek adaptiQ^®, opracowany przez firmę SCHOTT. Można go stosować z istniejącymi systemami do napełniania pojemników i pozwala firmom farmaceutycznym liofilizować i przetwarzać napełnione fiolki wewnątrz pojemnika. We współpracy z firmą GEA system został przebadany pod kątem przydatności do procesu liofilizacji; badania przeprowadzono w standardowej instalacji pilotowej oraz liofilizatorze produkcyjnym, głównym celem była ocena potencjału stosowania próbek ze standardowym systemem załadowczym i rozładowczym.

„Fiolki dostarczone są w czystym i sterylnym stanie i osadzone w uszczelnionym pojemniku/opakowaniu. Użytkownik może przenieść pojemnik/opakowanie na zabezpieczony obszar — do otwartego/zamkniętego systemu barierowego ograniczonego dostępu (RABS) lub izolatora — gdzie może zostać ręcznie lub automatycznie otworzony”. 

AdaptiQ®

Wyniki testów przybliżył nam Johannes Selch, kierownik ds. produktu, ALUS™, w GEA. „Naszym celem — mówi — realizowanym z firmą SCHOTT było odkrycie, w jaki sposób osadzone fiolki wpływają na proces liofilizacji, zwłaszcza pod względem obsługi (załadunku i rozładunku) w środowisku produkcyjnym. Oczywistą zaletą jest to, że nie ma potrzeby używania urządzenia do mycia ani sterylnego tunelu na początku linii napełniającej. Fiolki dostarczane są w czystym i sterylnym stanie oraz osadzane w uszczelnionym pojemniku/opakowaniu. Użytkownik może przenieść pojemnik/opakowanie na zabezpieczony obszar — do otwartego/zamkniętego systemu barierowego ograniczonego dostępu (RABS) lub izolatora — gdzie może zostać ręcznie lub automatycznie otworzony”. W zasadzie wszystkie etapy procesu można przeprowadzać w obrębie pojemnika, obsługa jest łatwa i pewna, szklane powierzchnie fiolek nie stykają się ze sobą. Produkcja pojemników, depyrogenacja i mycie są realizowane przed osadzeniem, po którym pakiet jest sterylizowany gazowym tlenkiem etylenu (ETO). Transport fiolek/ampułek, napełnianie, wkładanie zatyczek, liofilizacja oraz zamykanie za pomocą wciskanych zakrętek można przeprowadzić w pojemniku. W celu kontroli procesu oraz zaciskania fiolki należy wyjąć z pojemnika, a następnie włożyć ponownie w celu dalszego przetwarzania.

Dodał też: „Zazwyczaj podczas procesu liofilizacji użytkownik musi umyć i wysterylizować oprawki fiolek lub tacki. A po tym procesie należy powtórzyć fazę mycia/sterylizacji. W przypadku osadzonych fiolek nie jest to już konieczne; jest to jednorazowa technologia i etap mycia po liofilizacji nie jest już wymagany”.

Inne punkty kluczowe to:

Elastyczność: użyć można osadzonego sprzętu do napełniania, dostępne są urządzenia do zoptymalizowanego napełniania małych partii.

Jakość produktu: fiolki są dostarczane w wersji czystej, sterylnej oraz gotowej do napełnienia w pojemniku/opakowaniu; podczas transportu, napełniania i na etapie końcowym szklane fiolki nie stykają się ze sobą; a system oferuje korzyści związane z bezpieczeństwem bardzo silnych produktów.

Koszt eksploatacji: Niższe nakłady kapitałowe oraz mniejsze koszty obsługi, zminimalizowane defekty podczas napełniania oraz zmniejszenie wymaganej przestrzeni sterylnej.

Różnorodność rozmiarów

Poszczególne pojemniki można ze sobą połączyć, dostępnych jest wiele różnych rodzajów, od 2/4R (100 fiolek) i 6/8/10/15R (48 fiolek) po 20/25/30R (25 fiolek), w opakowaniu o standardowym branżowym formacie. Fiolki w pojemniku są stabilizowane za szyjkę, są umieszczane w plastrach o wysokiej sztywności za pomocą trzech zaczepów na obwodzie fiolki. Dzięki temu nie stykają się z innymi fiolkami, co zapobiega zarysowaniom i łamaniu się fiolek, a w efekcie obniża wskaźnik odrzuceń. Fiolki mają też ścianki przystosowane do liofilizatora, wycięcia na palce do ręcznego wyjmowania oraz element prowadzący do precyzyjnego pozycjonowania. A ponieważ był zaprojektowany z myślą o istniejących napełniarkach oraz nowym elastycznym sprzęcie do napełniania, system można rozbudować ze skali badawczo-rozwojowej (R&D) do produkcyjnej. 

W warunkach testowych

„Przeprowadzone na osadzonych fiolkach testy z wykorzystaniem standardowego systemu ładowania za pomocą tac przyniosły bardzo dobre wyniki” — zauważa Johannes — „Niezależnie od tego, czy pojemniki były ze sobą zintegrowane czy pozostały niezależne. Rozładunek przeprowadzony za pomocą standardowego systemu również przebiegł bezproblemowo”. Zauważył, że wzajemne połączenie odgrywają najprawdopodobniej większą rolę przy załadunku ręcznym, ale w wypadku systemów automatycznych pojemniki mogą być używane jako pojedyncze jednostki. „W czasie prac rozwojowych lub przetwarzania bardzo drogiego produktu małymi partiami zdolność przyłączeniowa będzie zaletą, ponieważ umożliwia ręczny załadunek i rozładunek” — zauważył, dodając: „Kluczowe zalety to uproszczony i stabilny załadunek/rozładunek oraz krótszy czas przestoju w wyniku szybszego załadunku/rozładunku”.

Osadzanie/wyjmowanie można zautomatyzować w dość łatwy sposób, zapewniając

• system niezawodnego wyjmowania fiolek (pojedynczo lub partiami),
• a także pewne ponowne wkładanie fiolek po kontroli wagi/zamknięciu.

Wspólnie ze sprzedawcami urządzeń trwają dalsze badania, aby poprawić przetwarzanie osadzonych fiolek. Dzięki wykorzystaniu osadzonych fiolek można też uniknąć problemów związanych z hermetyzacją, są bowiem przystosowane do zamkniętych i otwartych systemów RABS, izolatorów oraz automatycznego systemu załadunku i rozładunku od GEA (ALUS™).

Ograniczenia dotyczące wydajności

Johannes tak opisuje kwestię wydajności: „Obliczyliśmy, ile fiolek może zostać przetworzonych z osadzeniem lub bez za pomocą standardowej procedury załadunku/wyładunku bez oprawek lub tacek. Przy użyciu liofilizatora o standardowym rozmiarze zarejestrowaliśmy spadek wydajności procesu o 40% przy korzystaniu z osadzonych fiolek w porównaniu z nieosadzonymi fiolkami (w formacie heksagonalnym)”.

Komentując te wyniki, Johannes dodał: „Potrafimy przetworzyć 200 — 300 fiolek na minutę i poprawić ogólną wydajność (100 fiolek/pojemnik oznacza 2 — 3 pojemniki/min), ale 40% utrata wydajności pozostaje znaczna. Aby w pełni wykorzystać osadzone fiolki i w przyszłości skompensować tę stratę, konieczne będzie rozwiązanie tego problemu na etapie projektu oraz wyprodukowanie dostosowanych liofilizatorów”.

Zakłada się, że osadzone fiolki początkowo będą wykorzystywane do przetwarzania bardzo drogich produktów. Jest oczywiste, że zwiększona stabilność będąca nieodłącznym atrybutem systemu przynosi oczywiste korzyści dla związków o wysokiej wartości i silnym działaniu. A kluczowe wydaje się zagwarantowanie, żeby fiolki nie wypadały ani nie ulegały zniszczeniu. Nawet wskaźnik utraty nieosadzonych fiolek na poziomie 0,02% podczas pracy w zakładzie o wysokim stopniu hermetyzacji lub ograniczonym zasobie toksycznego produktu byłby problematyczny i czasochłonny do naprawy.

Johannes dodaje: „Zgodnie z aktualnym trendem osadzone fiolki nie będą używane do przetwarzania produktów o wysokiej objętości i niskiej wartości, ale dla małych partii produktów o wysokiej wartości. Nie wyklucza to jednak używania systemu automatycznego załadunku i rozładunku, coraz częściej automatyczne systemy załadunku/rozładunku używane są po to, aby zapobiec interwencji operatora, ograniczyć ryzyko kontaminacji i chronić produkt i użytkownika, zwłaszcza w przypadku obsługi silnych produktów”.

Testy przetwórcze

W ramach porównawczego testu suszenia w skali instalacji pilotowej w standardowym liofilizatorze przetworzono 3% roztwór mannitolu. Użyto osadzonych i nieosadzonych fiolek (w formacie heksagonalnym). W badaniach wykazano, że cykl suszenia fiolek w pojemnikach był o 10% szybszy. Można było wywnioskować, że plastik nie wywierał szkodliwego wpływu izolacyjnego oraz że mniej gęsty układ fiolek w pojemniku pozytywnie przekładał się na łączny czas suszenia.

Po zastosowaniu liofilizatora na skalę produkcyjną przeprowadzono test porównawczy z 3% mannitolem. Po raz kolejny uzyskano podobne wyniki.

Ponadto przyjrzano się również zatyczkom i okazało się, że wyniki są niemal identyczne dla dwóch zestawów fiolek. Niesamowite okazało się, że umieszczenie fiolek w pojemniku zapobiegło przywieraniu zatyczek do elementów liofilizatora, oraz że żadne osadzone fiolki nie wypadły podczas tej procedury.

Po przeanalizowaniu pozostałej wilgoci zauważono, że wyniki osadzonych fiolek były odrobinę lepsze niż fiolek nieosadzonych na krawędziach pojemników. Dodatkowa przestrzeń pomiędzy fiolkami zwiększyła przepływ sublimacji i zmniejszyła całkowity poziom pozostałej wilgoci. „Ogólnie” — zauważył Johannes — „poza niewielkimi rozbieżnościami w zakresie poziomu wilgoci nie ma absolutnie żadnej różnicy pomiędzy wynikami uzyskanymi z osadzonych i nieosadzonych fiolek w procesie liofilizacji na skalę produkcyjną. Dane są wyjątkowo porównywalne”.

„Jednakże dla rynku farmaceutycznego, ważne jest, aby wykazać, że osadzone fiolki mogą być używane w pilotażowych i produkcyjnych liofilizatorach oraz w zestawieniu ze standardowym system załadowczym/rozładowczym bez żadnego ryzyka, a także że te same rezultaty można osiągnąć za pomocą regularnego heksagonalnego formatu fiolek (rysunek 4). A o ile wiemy nie występują też wady związane z osadzonymi fiolkami, jeśli chodzi o rozpuszczanie liofilizowanych produktów końcowych” — dodał.

Podsumowując, fiolki SCHOTT adaptiQ^® pozwalają na liofilizowanie w pojemnikach, ponadto istnieje możliwość używania pojemników w istniejących systemach załadowczych i rozładowczych. Aby spełnić wymogi przemysłu farmaceutycznego związane z produkcją pojemników ze sprawdzonego materiału oraz sprawić, żeby dolna część fiolek była łatwo dostępna i umożliwiała liofilizację wrażliwych formuł bez konieczności usuwania fiolek z pojemników. Konfiguracja pojemników i opakowań w przypadku ampułko-strzykawek zapewnia mniejszą gęstość w opakowaniu, która pozwala osiągać taki sam lub szybszy czas suszenia.

Wyższa cena gotowych do napełnienia sterylnych fiolek w porównaniu do fiolek standardowych zostanie skompensowana na poziomie całkowitego kosztu eksploatacji (TCO). Inwestycje, zużycie energii oraz mediów można zmniejszyć poprzez wyeliminowanie maszyn do mycia, systemów wody do zastrzyków (WFI) oraz tuneli sterylizacyjnych. A pomimo że branża farmaceutyczna jest niezwykle konserwatywna, istnieją zastosowania dla tej techniki na poziomie badawczo-rozwojowym oraz produkcji na pełną skalę. System działa już w fazie rozruchu w Azji. To rozwiązanie zbudowane z liofilizatora GEA z tylnym systemem rozładowczym umożliwi produkcję na pełną skalę, która ma się rozpocząć w 2015 roku.

Wnioski

Jest mało prawdopodobne, że osadzone fiolki zastąpią te nieosadzone w procesie standardowej liofilizacji oraz cykli obsługi fiolek. Jednakże to innowacyjne rozwiązanie otwiera nowe możliwości pod przyszłą produkcję. Mechanizm obsługi osadzonych fiolek można w łatwy sposób zintegrować z istniejącym i sprawdzonym sprzętem do liofilizacji, dzięki czemu pojemniki z fiolkami i cała technologia są rozwiązaniami „gotowymi do użycia”.