Uma Comparação entre as Tecnologias de Granulação
Há um número de tecnologias de granulação disponíveis para os fabricantes de produtos farmacêuticos. Devido à importância da granulação na produção de formas de dosagem oral, este artigo oferece orientações sobre os vários processos.
Tecnologia de Granulação
Na indústria farmacêutica, os três processos de granulação mais comuns para produção de forma dosagem sólida são a granulação úmida, a granulação seca (compactação com rolo) e combinação direta. Devido a importância da granulação na produção de formas de dosagem oral - devido ao fato que os compostos farmacêuticos mais finos necessitam da granulação para melhorarem sua fluidez e propriedades de processamento antes da compressão do comprimido - e ao uso extensivo da técnica na indústria, é essencial compreender os princípios e as opções, que estão resumidos abaixo. Uma vantagem óbvia da compactação com rolo é que não há umidade envolvida no processo; por isso é uma maneira ideal de processas compostos que ficam física ou quimicamente instáveis quando expostos à umidade. Além disso, não é necessário secar os grânulos produzidos e por isso é mais eficiente em termos de consumo de energia.
Granulação Seca: Este processo é utilizado para formar grânulos sem usar uma solução líquida, já que o produto a ser granulado pode ser sensível à umidade e ao calor ou não compactar bem. A formação de grânulos sem umidade envolve compactação e redução do tamanho da mistura para produzir um blend granular, de fluxo livre e com tamanho uniforme. Assim, as partículas de pó primárias são agregadas sob alta pressão usando granuladores misturadores de oscilação ou alto cisalhamento. A granulação seca pode ser realizada de duas maneiras: ou é produzido um grande tablete (tampão) em uma prensa maciça para compressão do tablete ou o pó é prensado entre dois rolos para produzir uma folha de materiais (compactador de rolo/Chilsonator). Quando uma prensa de tabletes é usada para granulação seca, os pós podem não possuir um fluxo natural suficiente para alimentar o produto uniformemente na cavidade da matriz, resultando em diferentes graus de densificação. O rolo compactador (granulador-compactador) usa um sistema de alimentação que irá proporcionar um pó consistentemente uniforme entre os dois rolos de pressão. Os pós são compactados em uma fita ou pequenos pellets entre esses rolos e moídos por meio de um moinho de baixo cisalhamento. Depois do produto ter sido compactado adequadamente, ele pode então ser passado através de um moinho e finalmente misturado antes da compressão do tablete.
Granulação úmida: O processo de adição de uma solução líquida aos pós envolve a aglomeração de uma mistura de partículas de pó secas e primárias usando um fluido de granulação. O fluido contém um solvente que deve ser volátil, para que ele possa ser removido por meio de secagem, e não-tóxico. Líquidos típicos incluem água, etanol e isopropanol, isolados ou em combinação. A solução líquida tanto pode ser de base aquosa (mais segura) ou de base solvente. A água misturada nos pós pode formar elos entre as partículas de pó fortes o suficiente para mantê-las unidas. No entanto, quando a água seca, os pós podem se separar. Portanto, a água pode não ser forte o suficiente para criar e manter um elo. Nesses casos, é necessário uma solução líquida que inclua um aglutinante. Uma vez que a água/solvente tenha secado e os pós tenham formado uma massa mais densa, a granulação é então moída.
O processo pode ser muito simples ou muito complexo, dependendo das características dos pós e dos equipamentos disponíveis. No método tradicional de granulação úmida, a massa úmida é forçada através de uma peneira para produzir grânulos úmidos que são posteriormente secos. Uma posterior fase de triagem quebra os aglomerados de grânulos. Os solventes orgânicos são usados quando se processa medicamentos sensíveis à água, como uma alternativa para a granulação seca, ou quando é necessário um tempo rápido tempo de secagem. Devido ao fato da compressão direta não ser a melhor tecnologia para muitas substâncias ativas, a granulação úmida ainda é um método preferido. Mesmo que a substância ativa seja sensível à hidrólise, os equipamentos modernos (um leito fluidizado, por exemplo) eliminam todos os problemas com a granulação úmida.
Finalmente, a granulação úmida envolve a produção de grânulos pela adição de aglutinantes líquidos para a mistura dos pós. Tanto o processo de Compressão Direta Contínua (CDC) como o de mistura contínua para granulação seca envolvem o carregamento individual e a alimentação precisa dos ingredientes farmacêuticos ativos (API) e uma variedade de excipientes em um misturador contínuo.
Tecnologias de granulação
A GEA fornece serviços de engenharia, fábricas completas para produção/processamento e máquinas autônomas para dosagem sólida oral para clientes da indústria farmacêutica. A GEA oferece soluções comprovadas para as formas de dosagem mais desafiadoras como medicamentos para oncologia, os tabletes de sistemas de múltiplas unidades de pelets (MUPS) e os pellets efervescentes e multicamadas. Além disso, como especialistas em contenção, nós oferecemos a mais ampla variedade de soluções para processamento contido, com base em nossa experiência incomparável em análise de riscos da contenção para identificar a solução mais adequada. A seção seguinte mostra os diferentes processos de granulação, compara-os objetivamente e apresenta conselhos imparciais sobre os méritos de cada sistema.
Single-Pot
Um granulador/misturador que seca os grânulos no mesmo equipamento sem descarregar, mais conhecido como processador single-pot (ou processador one-pot). A granulação é feita em um processador normal de alto cisalhamento; no entanto, deve-se tomar cuidado para evitar a formação de pelotas, já que elas não podem ser quebradas antes da secagem. Há várias opções para secagem em single-pots. O princípio básico de secagem se baseia na aplicação de um vácuo no recipiente, diminuindo assim a temperatura de evaporação do líquido de granulação. A tradicional fonte de calor é proveniente das paredes quentes do secador; a transferência de calor está relacionado com a área da superfície das paredes do secador e o volume do produto tratado. Portanto, este método de aquecimento direto é mais eficaz em pequena escala, para solventes orgânicos ou baixa quantidade de fluidos aglutinantes.
Introduzindo gás de stripping no recipiente permite a obtenção de um conteúdo de umidade final bastante baixo (necessário apenas em aplicações específicas). Uma pequena quantidade de gás é introduzida na parte inferior do equipamento, que passa através do leito do produto, melhorando a eficiência de remoção do vapor. No entanto, como a parede aquecida é a única fonte energética da secagem, não é possível o escalonamento linear. Este problema é agravado se o material a ser processado for sensível ao calor (já que isso limita a temperatura das paredes); se for usada água como líquido de granulação (ela tem uma temperatura de ebulição relativamente alta sob vácuo e alto calor de evaporação se comparada com solventes orgânicos); e se usado para produção em larga escala (a proporção superfície/volume diminui à medida que o volume aumenta).
A energia de micro-ondas pode ser usada para ultrapassar essas limitações. Isto fornece uma fonte adicional de energia e tem a vantagem adicional, com solventes orgânicos, de que apenas os vapores orgânicos puros poderem ser tratados no lado de saída, e não uma mistura de solvente e de grandes volumes de gás de processo, como seria necessário na maioria das outras tecnologias de granulação úmida.
Granulação com pulverização de leito fluidizado
A granulação pode ser realizada usando leitos fluidizados com bicos de pulverização. Embora, por muitos anos, a posição de pulverização superior tenha sido a preferida, agora as vantagens dos sistemas de pulverização tangencial se tornaram óbvias. A principal vantagem é a localização do bico de pulverização, que está em uma área com forças de cisalhamento significativamente maior que permitem agora o processamento de formulações que anteriormente só podiam ser granuladas em processadores de alto cisalhamento. Além disso, a introdução da nova linha de leitos fluidizados FlexStream™ também elimina a dificuldade de escalonamento. Nos últimos anos, os leitos fluidizados têm melhorado dramaticamente em resposta à concorrência a partir da tecnologia de single-pot. Agora é possível incluir a manipulação do material usando uma ligação estreita com um equipamento a montante e a jusante. Além disso, a limpeza totalmente automática (CIP) em leitos fluidizados usando filtros aço inoxidável já chegou a um nível que se compara favoravelmente com o que é possível em um single-pot.
Secagem por pulverização fluidizada (FSD)
A FSD produz grânulos de um líquido em um processo de uma etapa. Uma opção é produzir o ativo na produção primária como grânulos, de modo que seja necessário apenas a combinação com os excipientes adequados para compressão direta para processamento secundário. Isso só pode ser feito com ativos que sejam pegajosos (em um estado úmido); caso contrário, é necessária a adição de um aglutinante. Outro uso possível da tecnologia FSD é misturar todos os ingredientes em uma solução ou suspensão e produzir grânulos em uma única operação. Durante o processo de FSD, a alimentação do líquido é atomizada no topo da torre de modo simultâneo. Depois que o líquido evapora, as partículas formadas subsequentemente saem da câmara de secagem, juntamente com o ar de exaustão. Estas partículas são então separadas em um ciclone ou filtro e reintroduzidas na câmara de secagem, onde entram em contato com gotículas úmidas e formam aglomerados. Após estes aglomerados terem atingido um determinado peso, eles não podem sair pelo topo da torre com o ar de exaustão, mas caem no leito fluidizado integrado na parte inferior da câmara de secagem. Ali eles são secos e resfriados antes de serem descarregados. No entanto, este tipo de equipamento é difícil de limpar, em especial o tubo externo, quando se muda para outro produto. Os sistemas, portanto, foram desenvolvidos de maneira que o tubo externo não entre em contato com o produto.
Granulação de Alto Cisalhamento Integrada e Secagem em Leito Fluidizado
Esta é a configuração mais comum usada em escala industrial para a produção de grânulos farmacêuticos. Mais uma vez, este sistema permite total integração com o equipamento a montante e a jusante, e inclui ainda um moinho para moagem úmida entre o granulador e o secador. Com modernos sistemas de controle, é fácil carregar, misturar e granular um segundo lote no granulador de alto cisalhamento durante a secagem do lote anterior no leito fluidizado antes da descarga. Todos os equipamentos podem ser limpos no local em um único processo automático.
Granulação por fusão: Em um eventual processo de granulação por fusão, a solução aglutinante de um processo de granulação úmida padrão é substituída por um aglutinante fundível. Este aglutinante pode ser adicionado na forma fundida, mas o processo de alto cisalhamento oferece a vantagem de permitir que o aglutinante seja adicionado no seu estado sólido. A fusão é obtida pela energia acrescentada através da fricção do misturador e o revestimento da cuba quente.
Produtos Efervescentes: Uma quantidade muito pequena de água é acrescentada para iniciar a reação pré-efervescente: um pouco de dióxido de carbono é liberado durante a granulação, mas também se produz água como um produto da reação; esta age então como um fluido de granulação produzindo mais dióxido de carbono e também mais água. Essa avalanche precisa ser interrompida em um determinado ponto, iniciando o processo de secagem e remoção da água. Isso pode ser feito usando um granulador de alto cisalhamento com subsequente secagem de fluido pela descarga do material no final do processo de granulação em um secador de leito fluidizado pré-aquecido.
Batch Granulation
Granulação Contínua
Como resultado das diversas iniciativas de regulamentação para melhorar a qualidade do produto e reduzir o risco de falha no produto, há um enorme interesse no processamento contínuo. Um sistema típico possui três módulos: o módulo de granulação úmida de alto cisalhamento, um módulo de secador segmentado e um módulo de condicionamento do grânulo. No módulo de granulação, os ingredientes secos são dosados individualmente ou pré-misturados no granulador de alto cisalhamento contínuo. Depois de uma pequena seção de mistura seca, é acrescentado o líquido de granulação, onde cada partícula recebe a mesma quantidade de líquido. Todo o processo de granulação úmida ocorre em poucos segundos com apenas alguns gramas de produto em processo num dado momento, resultando em um arranque mais rápido e sem perdas. O tamanho das partículas pode ser ajustado alterando o nível de trabalho do granulador; isto resulta em um fluxo contínuo de grânulos úmidos com uma qualidade e densidade constantes, que é transferido para o secador. Não há aglomerados muito grandes e, por conseguinte, nenhuma moagem úmida.
O módulo do secador, baseado no princípio de secagem em leito fluidizado, divide o fluxo contínuo de grânulos em embalagens de 1,5 kg, secando-os em um segmento separado do secador. Quando o conteúdo de um segmento atingiu o nível de umidade desejado, ele é esvaziado e transferido para o módulo de condicionamento do grânulo e recarregado com uma nova embalagem de grânulos úmidos. A curva de secagem de cada embalagem é monitorada. No módulo de condicionamento do grânulo, os grânulos secos podem ser medidos por atributos críticos de qualidade, tais como distribuição do tamanho das partículas, umidade e a uniformidade do conteúdo. Em qualquer momento, há apenas 6-9 kg em processamento, o que minimiza a quantidade de risco de perda do produto. O tamanho menor da unidade e a construção modular permitem uma implantação rápida, um escalonamento fácil, além de descomplicar a instalação com os equipamentos existentes.
Além do Granulador
Para o cumprimento total dos regulamentos nacionais, locais e internos, a GEA oferece uma gama de opções de controle das emissões, incluindo sistemas de recuperação de solventes, filtros de saída e instalações de contenção total. Os equipamentos podem ser fornecidos de maneira a satisfazerem os padrões para que sejam à prova de explosão e choque de pressão, conforme necessário. Nossa experiência em fábricas de granulador de alto cisalhamento e processos de granulação e secagem se baseia em uma grande experiência e uma longa história de pesquisa e desenvolvimento. Com fábricas instaladas em todo o mundo e, literalmente, milhares de testes realizados, estabelecemos uma base sólida de conhecimentos relacionados com as necessidades da indústria farmacêutica. Temos a solução certa para sua aplicação de granulação.
Making an Informed Choice
