Introdução

Genzyme, uma das empresas líderes mundiais em biotecnologia, estava procurando uma solução PAT (Process Analytical Technology) para controlar a granulação de alto cisalhamento de um produto em desenvolvimento, por meio da medição de um atributo fundamental do produto, ao invés de depender somente do processamento baseado em tempo ou da carga atual do propulsor.  A empresa usou uma Lighthouse Probe™ otimizada para obter dados NIR representativos de um processo de granulação. Este artigo explica como os dados foram correlacionados ao teor de umidade, densidade em massa/compactada e tamanho da partícula do produto final. 

O motivo pela escolha da Lighthouse Probe™ foi expor o máximo possível de produtos ao detector. Essa era uma consideração importante para o processo de granulação de alto cisalhamento, em que as alterações no processo podem acontecer rapidamente. Além do mais, a tecnologia de varredura usada no espectrômetro era a FT-NIR (Fourier Transformer Near Infrared), que apresenta uma velocidade de varredura relativamente baixa, quando comparada a espectrômetros baseados em matriz de diodo. 

Além disso, o artigo descreve como a incrustação na sonda foi resolvido, ao usar a sonda num processo de granulação úmida de alto cisalhamento. O sistema é capaz de estar atualizado com um sistema completo de boas práticas de fabricação para instalação na produção.

Histórico

A Genzyme estava na fase três dos ensaios clínicos de um novo medicamento. O API (Active Pharmaceutical Ingredient) tinha um tamanho de partícula pequeno e propriedades de baixo fluxo associadas. Isso apresentou como um desafio a Genzyme quando se forma a dosagem para a administração ao paciente. Para melhorar as características de fluxo, o API teve que ser formado em grânulos com outros materiais excipientes, por um processo de granulação úmida de alto cisalhamento.

A Genzyme escolheu usar a Lighthouse Probe™ da GEA para monitorar um processo de granulação de alto cisalhamento e medir e quantificar os atributos de grânulos críticos. Essas medidas permitem que a empresa monitore a formação de grânulos durante o processo para obter uma distribuição de tamanho de grânulo ideal.

O experimento usou um espectrômetro FT-NIR. Esta tecnologia, embora tenha uma alta resolução e baixo índice sinal/ruído para o espectro, tem uma velocidade de varredura relativamente lenta, comparada aos espectrômetros monocromáticos, como a matriz de diodo. Portanto, para o espectrômetro receber a maior quantidade de informações possível sobre o que está ocorrendo durante o processo de granulação, foi necessária uma interface de amostra com uma grande janela que não acumulasse sujeira. 

Configuração experimental

O experimento utilizou um espectrômetro Bruker Matrix-F, acoplado a uma GEA Lighthouse Probe™ sendo operada em um recipiente granulador PMA-1 10 L.  A Lighthouse Probe™ foi inserida por meio de uma abertura personalizada na janela de visualização da tampa do granulador.

O experimento

O experimento analisou 20 lotes num processo de fabricação DoE (Design of Experiments), que incluiu cinco fatores relacionados à etapa de granulação úmida de alto cisalhamento. Os espectros de NIR foram coletados do processo de granulação em uma velocidade de varredura de aproximadamente um espectro a cada cinco segundos. Foi feita a média dos últimos seis espectros coletados de cada etapa de granulação em relação aos atributos do grânulo, como teor de água no final da granulação, bem como o tamanho e a densidade da partícula do produto homogeneizado final. Os grânulos úmidos foram posteriormente secos, moídos e misturados com um lubrificante.

A análise do componente principal foi realizada na alteração dos espectros, durante todo o processo de granulação, para fornecer informações sobre o que ocorria durante o processo de granulação.

Resultados e discussão

A análise de componente principal dos espectros destacou alterações no processo de granulação e também efeitos das alterações nos parâmetros da granulação. Isso pode ser observado no gráfico T2 de Hotelling (figura 2 - por download somente), onde o primeiro lote no experimento tem um tempo de processamento mais curto devido à menor quantidade de água adicionada e uma taxa de pulverização mais lenta, relativa ao segundo lote. A hipótese era de que essas inflexões indicadas no gráfico poderiam estar relacionadas com o ponto em que há água suficiente adicionada ao ligante na formulação do produto medicamentoso. 

A correlação positiva foi obtida por um modelo dinâmico para correlação do espectro médio no final do processo de granulação para:

• Água por Karl Fischer
• Valores de tamanho da partícula em D90 e D50 para a mistura final  – Consulte a figura 3 (download somente)
• Densidade aparente e compactada - Consulte a figura 4 (download somente)