Criação de tablete contido para HPAPIs

Os APIs estão cada vez mais potentes: enquanto isso, mais de 50% de todas as NCEs (Novas entidades químicas) são classificadas como potentes (OEL <10 μg/m³). Além do mais, as autoridades de saúde e segurança em todo o mundo estão voltando-se para a proteção dos operadores que lidam com essas substâncias. E, finalmente, os fornecedores de vários componentes de hardware desenvolveram uma ampla variedade de soluções de contenção, dificultando a decisão o que é melhor, mesmo para pessoas experientes. Antes de analisarmos os fatores que definem os níveis de contenção exigidos, e discutirmos as possíveis soluções de hardware, alguns conceitos fundamentais sobre a contenção precisam ser abordados.

Situação regulatória

“O primeiro dever do empregador é proteger a saúde dos seus funcionários.” Embora a situação regulamentar seja diferente de acordo com o país, a declaração acima (retirada das regras COSHH do RU) deve ser considerada uma orientação geral ao lidar com substâncias altamente potentes. Na realidade, cerca de 30% de todas as pessoas na sociedade ocidental desenvolverão alguma forma de câncer durante a vida. Se uma dessas pessoas tiver sido exposta a uma substância carcinogênica, durante o trabalho para uma empresa farmacêutica, há o potencial de uma ação legal contra a empresa. Isso resultaria em uma indenização de alto custo e publicidade negativa, a menos que a empresa possa provar que o funcionário foi protegido usando a melhor tecnologia disponível. As regras de COSHH do RU mostram uma hierarquia clara das medidas de controle:

• Eliminação da fonte
• Substituição por uma forma menos perigosa de material ou forma
• Redução da quantidade abaixo dos limites críticos
• Os controles de engenharia para evitar a exposição intolerável à equipe operacional (manipulação contida)
• Controles administrativos
• Uso de equipamento de proteção pessoal (EPI).

Em muitos outros países, nenhuma legislação reforça esta hierarquia. A maioria dos países ocidentais irá monitorar as condições sob as quais os operadores irão trabalhar nos países dos quais há a importação, pois não é considerado ético apoiar as práticas que criam riscos à saúde e à segurança em outras áreas do mundo.

Há boas razões para esta ordem de preferência, especialmente se o EPI tiver que ser usado somente como último recurso (para manutenção; para interações necessárias, mas imprevistas; ou se qualquer outro método prioritário na hierarquia tiver sido considerado, sem sucesso). Por quê? Primeiro, o EPI protege somente o operador. A substância perigosa não está contida, significando que os problemas associados estão aumentados, como troca de filtros, limpeza de ambientes e equipamentos, internos e externos e se tornam problemas de contenção importantes. 

Além disso, dependendo do sistema de EPI usado, os níveis de proteção são limitados. Para sistemas que obtêm o ar do ambiente via sistema de filtros, os melhores filtros (P3 de acordo com EN 149) oferecem NPFs (Fatores de proteção nominais) de 30. Isso significa que, se a concentração de poeira em um ambiente for de 3 mg/m³ (normal para a produção aberta), na melhor das hipóteses, a concentração dentro do sistema será de 100 μg/m3. Além disso, a vida útil do elemento do filtro é limitada por causa da carga de poeira alta. A situação é diferente se os sistemas alimentados por ar são usados. Esses sistemas podem fornecer melhores níveis de proteção, mas ainda há algumas áreas problemáticas. O desempenho desses sistemas depende muito do operador e, na maioria dos países, não é aceitável colocar a responsabilidade da saúde (ou até mesmo na vida) de um operador nas suas próprias mãos. As condições de trabalho dentro de uma roupa com fornecimento de ar são desagradáveis: quente, úmido com baixa visibilidade e movimento limitado. Isso resulta em baixos níveis de eficiência do operador e na necessidade de fazer intervalos frequentes, reduzindo ainda mais a eficiência.

Também é importante observar os custos ocultos associados a esses sistemas, como o grande número de sistemas necessários, a vida útil limitada dos filtros; o custo de fornecimento de ar limpo e o requisito para áreas adicionais de troca e armazenamento. Essas áreas são ainda mais críticas para o desempenho dos sistemas. Após o trabalho na área contaminada, a parte externa da roupa fica contaminada com API. Esta contaminação precisa ser removida, o que pode ser feito por duchas de ar ou água. Independentemente do método escolhido, os resíduos remanescentes, especialmente para substâncias muito potentes, como produtos de hormônio e oncologia, ainda podem ser críticos.

A eficácia das roupas com fornecimento de ar precisa ser compreendida. É um erro comum pensar que elas oferecem proteção total; mas na realidade, o NPF e o APF (Fatores de proteção aplicados) são mostrados na Tabela I. Os APFs representam a realidade da operação diária. Com o mesmo exemplo acima, isto significa que se a concentração de poeira no ambiente é de 3 mg/m³, o nível de exposição para um operador que usa uma roupa com fornecimento de ar total será de 15 μg/m³, na melhor das hipóteses.

Riscos da contenção

Durante a maior parte do processo de fabricação, os APIs estão dentro de máquinas mais ou menos vedadas. O principal risco de perda de material para o ambiente ocorre sempre que uma conexão entre essas partes de equipamento necessita ser feita ou rompida, quando uma amostra precisa ser coletada e quando as máquinas precisam ser limpas no final de uma campanha de fabricação. Antes dos riscos para a saúde dos operadores serem discutidos, também precisamos refletir sobre os riscos de contaminação cruzada. Mesmo nas melhores instalações projetadas para vários produtos, pode ocorrer a contaminação cruzada. A questão crítica é quanta contaminação cruzada é aceitável e como é possível garantir que os níveis reais de contaminação cruzada estejam sempre abaixo do limite de aceitação.

Contaminação cruzada

O nível de contaminação cruzada permitida é principalmente definido pela potência dos produtos manipulados. A definição mais comum de nível aceitável é a seguinte: na dose diária máxima do produto 2, somente 1/1000 da dose diária mínima do produto ativo 1 deve ser encontrado. Se compararmos os tabletes de paracetamol (dose diária máxima de 4.000 mg) com os contraceptivos orais típicos (contendo 0,02 mg como dose diária máxima) observamos que o nível aceitável de contaminação cruzada no caso 2 difere por um fator de 200.000 em comparação com o caso 1. As formas comuns de reduzir o nível de contaminação cruzada nas instalações de vários produtos incluem ambientes de produção separados, bloqueios de ar e cascatas de pressão. Essas maneiras são apropriadas para produtos menos críticos; mas quando substâncias altamente potentes são manipuladas, a contenção rigorosa é a única forma de proteger a saúde dos operadores e a integridade de outros produtos.

Qual o nível de contenção?

Em um mundo ideal, os operadores não estariam expostos a uma única molécula de uma substancia nociva; mas no mundo real, isso simplesmente não é possível. Três fatores principais definem a quantidade de contenção necessária e, portanto, qual método de contenção é melhor: a natureza (especialmente a potência) do API manipulado tem a importância fundamental; o tipo de processo a ser realizado e, por último, o esquema de trabalho dos operadores.

O produto

A potência da substância é, na maior parte dos casos, caracterizada pelo OEL (Limite de exposição ocupacional) ou pela ADE (Exposição diária aceitável). A ADE descreve a quantidade absoluta de substância medicamentosa específica que um operador pode absorver sem efeitos deletérios à saúde. O OEL descreve a concentração máxima de uma substância medicamentosa que pode ser tolerada no ar do ambiente de produção sem ter qualquer efeito deletério na saúde dos operadores. Para substâncias conhecidas, estes valores estão listados nos livros como ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 e ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Suplementos 2003. De acordo com eles, o OEL para paracetamol é de 10 mg/m3, enquanto o OEL para etinil estradiol é de 35 ng/m3. É importante compreender que esses valores são baseados em algumas hipóteses. Além disso, os valores podem mudar durante a vida útil da substância, especialmente após serem gerados mais dados toxicológicos. Se um OEL para uma substância não puder ser obtido na literatura, o valor pode ser determinado matematicamente.

Além disso, é comum descrever a potência de uma substância medicamentosa com um sistema de categorização fácil, classificando todas as substâncias potentes de 1 (menos potente) a 5 (mais potente). Isso permite que o equipamento de produção seja classificado como adequado para a produção de um composto de classe X, além de mostrar nitidamente aos operadores a potência da substância. Entretanto, ao falar sobre este sistema de classificação simples, dois fatores importantes precisam ser considerados: não é totalmente universal e quase toda empresa tem o seu próprio sistema de classificação. Ele também não leva em consideração a diluição do API pelos excipientes. A manipulação de uma mistura contendo 80% de um “API classe 3” pode exigir níveis de contenção mais altos que a manipulação de uma mistura contendo 5% de um “API classe 5”.

Portanto, o conceito de linhas de produção adequadas para a produção de todos os compostos de classe X pode ser questionado. Ele simplifica demais a situação, não levando em consideração (nem toda substância manipulada é API puro, especialmente ao lidar com substâncias muito potentes; frequentemente, uma grande porcentagem da mistura é excipiente), o número real das operações ou o fato de que os operadores podem não estar sempre presentes.

O equipamento

Os funcionários que não são especialistas no campo frequentemente tentam promover seu “equipamento de contenção” com alegações de “3 μg/m³”, “melhor que 1μg” ou, pior, “OEL 2 μg/m³.” Todas essas alegações são feitas para descrever o desempenho de contenção do equipamento, como cabines de extração ou válvulas de contenção. Embora a última alegação esteja obviamente incorreta (o OEL é um número relacionado ao produto), o problema com as outras alegações é que as condições de teste não são definidas. Isso torna a comparação extremamente difícil de números obtidos usando materiais de testes diferentes, amostradores diferentes, posições de amostradores diferentes ou procedimentos analíticos diferentes.

Após inventar a tecnologia de válvula dividida, a GEA virou líder para formar (sob o aspecto de ISPE) um grupo de trabalho de especialistas de empresas farmacêuticas, empresas de engenharia e fornecedores de equipamentos de contenção. Este grupo desenvolveu uma diretriz na qual todas as variantes discutidas acima são definidas. O procedimento de teste aceito usa a lactose de um grau definido (outras substâncias são possíveis), usa o equipamento em um ambiente definido (umidade, temperatura, número de alterações do ar) e coloca os amostradores definidos em posições específicos. O teste inclui a realização da tarefa pretendida e a coleta de ar (pelos filtros dos amostradores) por 15 minutos. Analisar os filtros fornece a quantidade de lactose em uma quantidade de ar medido, que é o desempenho de contenção do equipamento. Usando uma média de 15 minutos, este desempenho é denominado STTWA (Média ponderada no tempo de curto prazo).

É importante observar que é medida a quantidade total de pó que escapa do sistema. Se estiver lidando com APIs potentes, frequentemente somente uma pequena porcentagem da mistura de pó é ativa, enquanto o resto é excipiente. A LTTWA (Média ponderada de longo prazo) é definida como o desempenho de contenção durante um período mais longo de tempo, como um turno de 8 horas. É importante diferenciar se há uma exposição intermitente, conforme mostrado na lateral esquerda, gerada, por exemplo, ao acoplar um recipiente com matéria-prima a um leito fluidizante, ou uma exposição permanente, conforme mostrado à direita, por uma prensa de tablete que não está totalmente fixa.

O operador

Os números mais importantes para descrever a exposição do operador são ROI (Exposição real pelo operador) e RDI (Entrada diária real). Esses números descrevem a quantidade de API que entra no organismo do operador ao ficar presente por um período específico de tempo em uma área com uma determinada concentração aérea do medicamento. Se a frequência respiratória do operador e a concentração de poeira no ambiente forem conhecidas, podemos calcular a absorção do medicamento.

Se a RDI real for menor que a ADE específica do medicamento, a situação é boa. Se a RDI ultrapassar a ADE, as medidas devem ser tomadas para melhorar a situação. No nosso exemplo, a maneira mais eficiente seria atualizar o granulador ao adicionar um sistema de carregamento/descarregamento com um melhor desempenho de contenção.