Solucionando problemas de clivagem do tablete

A clivagem é um termo usado para descrever a separação do fragmento transversal da face do tablete, o que ocorre normalmente logo após a ejeção do tablete do molde. O dano de clivagem dos tabletes invariavelmente levará à rejeição do lote de produção. Para um produto registrado, alterar a formulação não é a opção preferida para solucionar esses problemas. Além do mais, para um produto de alta dose, há limites para as alterações de formulação e a solução final pode não resolver completamente o problema de clivagem.

Uma alternativa possível para diminuir a clivagem é usar uma prensa de tablete giratória projetada especialmente que emprega um compensador de ar na etapa de pré-compressão: a força de pré-compressão, em conjunto com um tempo de pausa estendido, pode ser modificada antes para o principal evento de compressão. Este modo novo de aplicação de força de pré-compressão foi investigado usando a prensa de tablete giratória da GEA com um compensador de ar nos grânulos preparados pela granulação de alto cisalhamento; a formulação com 78% de paracetamol (w/w) e 22% de amido (w/w). A modificação do modo de aplicação da força de compressão foi considerada capaz de reduzir ou até mesmo eliminar a ocorrência de clivagem do tablete sem comprometer a força mecânica dos tabletes produzidos.

Métodos

Os grânulos de paracetamol-amido foram misturados a seco com 1,1% de estearato de magnésio (w/w) e 0,16% de dióxido de silício coloidal (w/w). Uma prensa de tablete da GEA (R190FT) com perfurações de 10 mm foi usada para preparar tabletes cônicos e planos de 325 mg. Vários parâmetros de tablete foram investigados e incluíram a pressão de pré-compressão, a espessura de tablete de pré-compressão, a espessura do tablete de compressão principal e a velocidade da torre.

A pressão de compressão principal, o tempo de pausa e os valores de deslocamento foram registrados para cada lote de tabletes produzido. Os lotes com menos de 10% de clivagem do tablete após a compressão foram posteriormente caracterizados de acordo com os métodos da Farmacopeia USP para espessura do tablete (Digimatic Micrometer, Mitotuyo, Japão), força de esmagamento (HT1, Sotax, Suíça) e friabilidade (TA20, Erweka, Alemanha). O número de tabletes separados após o teste de friabilidade também foi registrado.

Resultados e discussão

A produção de tabletes com grânulos requer a aplicação de uma certa quantidade de força de compressão ou pressão. A pressão de compressão insuficiente irá resultar na falha de consolidação dos grânulos em massas coerentes ou tabletes que possam aguentar mais manipulação ou processamento. Entretanto, a pressão pode resultar em clivagem ou em tabletes excessivamente duros que mostrariam tempo de desintegração indevidamente prolongado. Para a formulação de paracetamol-amido, descobriu-se que a produção de tablete necessitou de pressão de compressão principal na faixa de 108–140 N/mm2. Os tabletes produzidos com uma pressão de compressão principal maior de 140 N/mm2  sofreram clivagem imediatamente após a compressão. Por contraste, o uso de uma pressão de compressão baixa principal (<100 N/mm2) produziu tabletes com intensidade de esmagamento muito baixa (<25 N).

Para cada pressão de compressão principal selecionada dentro da faixa de 108–140 N/mm2, a força de esmagamento do tablete aumentou, enquanto que a friabilidade do tablete e a ocorrência da clivagem diminuiu com um aumento na pressão de pré-compressão. Usar um limite de pressão de pré-compressão de 34 N/mm2 e a pressão de compressão principal de 108 N/mm2, o tempo de pausa poderia ser alterado pelo ajuste da espessura do tablete de pré-compressão e velocidade da torre. O compensador de ar no rolo de pré-compressão moveria o rolo para cima se a força de pré-compressão ultrapassar a força limitante predefinida, mantendo assim a pressão de pré-compressão constante no tablete enquanto o tempo de pausa aumenta proporcionalmente.

Ao aumentar o tempo de pausa na etapa de pré-compressão, a força de esmagamento do tablete aumentou e a friabilidade diminuiu (Figura 3). A deformidade plástica e a fragmentação por fragilidade foram relatadas como mecanismos de deformação para paracetamol.1,2 Um aumento no tempo de pausa estendeu o tempo de contato efetivo que o compacto estava sujeito a uma força capaz de causar clivagem, permitindo uma deformação plástica adicional. Isso resultou em tempo de ligação partícula-partícula aumentado. A aplicação subsequente da pressão de compressão principal aumentou a interação e melhorou a intensidade mecânica dos tabletes resultantes.

Entretanto, sem a intervenção apropriada na etapa de pré-compressão para permitir a consolidação inicial do tablete, a aplicação de uma pressão de compressão principal alta pode causar uma possível ruptura das ligações formadas relacionada à recuperação elástica, criando, portanto, áreas enfraquecidas, predispondo-as à clivagem.