Acelerando a produção em instalações biofarmacêuticas pequenas e dinâmicas

Na indústria biofarmacêutica, o lançamento rápido de produtos é fundamental, pois a demanda por anticorpos monoclonais (mAbs), vacinas produzidas por bactérias e células terapêuticas de mamíferos está crescendo. O rendimento anual de produtos de proteína biofarmacêutica é de mais de 17 milhões de litros em todo o mundo. Soluções inovadoras como os separadores de perfusão de uso único kytero da GEA, projetados para separação contínua e altamente intensificada de células, atendem às necessidades dos produtores que buscam capitalizar esse mercado dinâmico e aumentar seu sucesso com processos upstream robustos e facilmente escaláveis. Os novos separadores de perfusão oferecem uma abordagem transformadora para multiplicar a fabricação de produtos, alcançar uma produtividade sem precedentes e atender a instituições médicas e pacientes com mais rapidez. 

Contínuo significa econômico

O processamento contínuo otimiza o tempo de produção e reduz o esforço envolvido no acionamento das execuções do processo biofarmacêutico. Os operadores não precisam mais esperar o final da execução de uma batelada para separar as células e colher a proteína-alvo - o ingrediente farmacêutico ativo - do meio que contém o produto. Em vez de descartar as células, eles as devolvem ao biorreator, permitindo que a produção seja executada por semanas - em vez de horas ou dias - e produzindo o material desde o primeiro dia. 

Essa inovação permite que novos produtos cheguem ao mercado mais rapidamente e que produtos já estabelecidos sejam entregues sem perda de tempo valioso. É importante ressaltar que as mesmas células cultivadas são reutilizadas durante toda a execução do processo de várias semanas e não precisam ser cultivadas novamente para as bateladas seguintes. 

Contínuo significa econômico e, no passado, apenas as operações maiores conseguiam se beneficiar dessa abordagem. Isso está prestes a mudar com os novos separadores de perfusão de uso único, que tornam essa tecnologia disponível para empresas farmacêuticas menores, caracterizadas por espaço limitado, poucos recursos de mão de obra, demandas complexas de fluxo de trabalho e concorrência acirrada. Essas empresas tendem a depender de equipamentos modernos de uso único para suas principais tarefas de processamento. Ciclos de limpeza elaborados que consomem espaço, utilitários, mão de obra e tempo adicionais seriam muito desgastantes para elas. Em 2021, os separadores de uso único marcaram a primeira vez em todo o mundo que a tecnologia de separação de centrífuga de discos facilmente aplicável para processamento em bateladas se tornou acessível a unidades menores de P&D ou produção, oferecendo alta eficiência, flexibilidade superior e operação descomplicada. Os novos separadores de perfusão de uso único da série - os primeiros de seu tipo - conseguem o mesmo para pequenas instalações focadas na produção contínua.

Processos biofarmacêuticos existentes 

A cultura de células no biorreator e a subsequente colheita da proteína do produto é o processo upstream fulcral na produção biofarmacêutica. Após o crescimento exponencial das células no reator, elas precisam ser retiradas dos tanques/cubas e separadas do meio de cultura, um processo que o processamento por perfusão pode otimizar. No entanto, a mudança para uma configuração de perfusão parecia, no passado, proibitivamente cara e propensa a riscos. Esse é o principal motivo pelo qual muitos fabricantes de produtos farmacêuticos, mesmo os maiores, têm resistido até o momento. As unidades de perfusão de uso único apresentam uma oportunidade de entrar no processamento de perfusão com relativamente pouco esforço e custo, removendo muitas das barreiras de entrada características desse processo. Uma pesquisa sobre as opções de processamento típicas apresenta o seguinte quadro:

Preparação do inóculo (as células iniciais)

Não importa qual configuração de processo seja usada para o cultivo e a separação de células, a preparação é a mesma: As células de um frasco de estoque criopreservado são pré-cultivadas em frascos agitados colocados em um agitador com incubadora. A passagem (remoção do meio e transferência de células para um novo meio de crescimento) pode ser feita em intervalos padronizados (por exemplo, em dias alternados) para estimular a propagação da cepa celular antes da inoculação. 

Opção 1: Processamento em batelada

Para fins de P&D, um processo em batelada simples pode ser o método mais eficiente para cultivar e separar as células. A cultura de células pode ficar ativa por menos de sete dias, ou mesmo por apenas algumas horas, e é então alimentada em um pequeno separador ou outra unidade de retenção de células para separar as células e isolar o produto desejado. A principal vantagem desse procedimento é que ele é fácil de configurar e de proteger contra contaminação. 

Opção 2: Processamento em batelada alimentada

Os processos de cultivo de células baseados em batelada só podem durar um tempo limitado antes que os nutrientes no meio do substrato sejam gastos e os subprodutos tóxicos do metabolismo celular excedam um limite prescrito, afetando a viabilidade das células. Com um processamento em batelada alimentada, esse prazo pode ser estendido para mais de 15 dias. Isso é feito substituindo repetidamente o meio no biorreator por substrato fresco oriundo de um tanque separado, conforme prescrito por cronogramas complexos. Esse procedimento remove partículas tóxicas e adiciona mais nutrientes o suficiente para manter a batelada ativa, mas o volume de alimentação deve ser cuidadosamente equilibrado sem diluir a cultura. Após terminar a execução da batelada, o produto é colhido da mesma forma que no processamento em batelada padrão. O processamento em batelada alimentada, embora exigente, é adequado para a produção de capacidade comercial. Ele fornece resultados de alta qualidade com densidade celular e grau de produto suficientes.

Opção 3: Processamento em perfusão

O uso de uma configuração de perfusão com uma solução como o novo separador de perfusão kytero da GEA permite que as operações de cultura de células sejam estendidas para semanas. O meio no biorreator, contendo células, produtos celulares e nutrientes, é continuamente alimentado no separador de perfusão, gerando instantaneamente um produto valioso. O meio gasto é coletado com o produto colhido na mesma proporção em que o meio novo vai sendo adicionado ao reator, mantendo o meio de cultura em um volume constante no biorreator. A taxa de troca é chamada de volume de tanque/cuba por dia. As células separadas são devolvidas da unidade separadora, equipada com uma porta especial, ao biorreator, sem nenhuma perda de viabilidade. 

Facilitando a perfusão: Separação altamente eficiente da centrífuga de discos 

Vários métodos de retenção de células estão disponíveis para proporcionar a separação necessária das células, incluindo a filtragem de fluxo tangencial alternado ou a filtragem de fluxo tangencial, que separa as partículas de acordo com o tamanho, enquanto a separação por centrífuga de discos emprega a força centrífuga para separar as partículas de acordo com a massa. 

A última tecnologia, aprimorada pelos engenheiros de separação da GEA ao longo de muitas décadas e usada em operações farmacêuticas industriais em todo o mundo, oferece vantagens em termos de eficiência, flexibilidade e espaço. A separação por centrífuga de discos oferece densidade celular e rendimento de produto excepcionalmente altos com 99% de captura de sólidos. Ela pode ser ajustada para pequenas diferenças de massa e, assim, acomodar tarefas complexas de separação automatizada que podem ser alteradas diariamente. Os conceitos mecânicos sem atrito e de baixo cisalhamento garantem um aumento mínimo de temperatura para a máxima viabilidade celular.

Conveniência pioneira de uso único

Na série kytero da GEA, a tecnologia comprovada de centrífuga de discos da empresa foi transformada em máquinas particularmente compactas com um elemento de uso único fácil de manusear que contém toda a tecnologia de centrífuga de discos. Esse elemento e todas as linhas de alimentação e descarga correspondentes, ou seja, todas as peças em contato com o produto, são trocados sem qualquer complicação após uma execução de produção para máxima conveniência e segurança contra contaminação. Os cartuchos de troca tratados com radiação gama estão disponíveis como opção. 

Os separadores de perfusão recém-introduzidos nessa série oferecem as mesmas vantagens que os modelos originais de separação por batelada alimentada: Não é necessária nenhuma limpeza higiênica ou autoclavagem, de modo que a máquina pode estar pronta para a próxima execução de processamento contínuo em questão de minutos. Os separadores não requerem nenhum utilitário, exceto energia e suprimento de ar. Eles se encaixam em todas as instalações, especialmente em comparação com os sistemas de filtragem clássicos. Como em todos os separadores de centrífuga de discos, não é necessário separar espaço no chão ou recursos de mão de obra para a troca de filtros.
 
Além da inovação de um sistema de unidade de separação compacto, fechado e 100% à prova de contaminação, as máquinas kytero da GEA apresentam um sistema de acionamento sem contato, oferecendo suporte ideal para a proteção da biocontenção. 

Partida e escalonamento com perfusão

Os separadores de perfusão kytero da GEA estão disponíveis em duas variantes para biorreatores de até 500 litros e 2.000 litros e, portanto, permitem o tratamento do processo com quantidades economicamente reduzidas de cepas de células caras. Um novo separador para aplicações menores de laboratório de P&D, adequado para processamentos de teste em batelada e de perfusão, deverá ser lançado no início de 2025. 

Os usuários de teste das máquinas kytero da GEA descobriram que elas ajudam a ultrapassar as limitações atuais. Os resultados de testes e produção alcançados com esses componentes de processo podem ser escalonados para variantes de modelos de uso único maiores e até mesmo para a produção industrial com separadores clássicos de aço inoxidável nas renomadas séries GEA pharma aseptic e GEA pharma pure - sempre mantendo o princípio técnico da separação por centrífuga de discos, que permite uma transferência segura do processo e facilita a validação.

Os fabricantes de produtos biofarmacêuticos que desejam estabelecer processos de perfusão e expandir sua posição no dinâmico mercado farmacêutico são incentivados a explorar os benefícios da tecnologia de perfusão de uso único em suas operações.