Введение

Компания Genzyme, один из мировых лидеров в сфере биотехнологий, рассматривала возможность использования процессно-аналитической технологии для контроля грануляции с большими сдвиговыми усилиями при разработке продукции посредством измерения критически важной характеристики продукта, а не при помощи переработки на основании временного критерия или токовой нагрузки импеллера.  Компания использовала оптимизированный зонд Lighthouse Probe™ для получения репрезентативных данных ближней ИК области спектра процесса грануляции. В данной статье приводится описание того, каким образом данные были сопоставлены с данными о содержании влаги, насыпной плотности и размере частиц готовой продукции. 

Выбор зонда Lighthouse Probe™ был обусловлен необходимостью обработки детектором максимального количества продукта. Это важный момент для грануляции с большими сдвиговыми усилиями, в процессе которой изменения могут произойти очень быстро. Кроме того, спектрометр использует технологию сканирования FT-NIR, которая отличается относительно медленной скоростью сканирования в сравнении с диодно-матричными спектрометрами. 

Также в статье описывается, каким образом была решена проблема загрязнения зонда при использовании в процессе влажной грануляции с большими сдвиговыми усилиями. Система предусматривает возможность дооснащения до полного соответствия GMP, для установки на производстве.

Предыстория

Компания Genzyme проводила третью фазу клинических испытаний нового препарата. АФИ характеризовался небольшим размером частиц и низкой текучестью. В связи с этим компания Genzyme столкнулась с проблемой при создании лекарственной формы для приема пациентом. Для повышения текучести АФИ должен был быть сформован в гранулы с другими вспомогательными веществами в процессе влажной грануляции с большими сдвиговыми усилиями.

Компанией Genzyme было принято решение использовать зонд Lighthouse Probe™ компании GEA для контроля грануляции с большими сдвиговыми усилиями, измерения и количественного определения критически важных характеристик гранул. Эти измерения позволили компании контролировать образование гранул в ходе выполнения процесса для получения оптимального распределения гранул по размерам.

Во время эксперимента использовался спектрометр FT-NIR. Эта технология характеризуется высоким разрешением и низким коэффициентом помех для спектров, относительно низкой скоростью сканирования в сравнении с монохроматическими спектрометрами, например, диодно-матричными. Следовательно, для того, чтобы спектрометр смог получить максимальное количество информации о том, что происходит во время процесса грануляции, было необходимо выбрать интерфейс отбора проб с большим окном, которому не будет мешать загрязнение. 

Постановка эксперимента

В эксперименте использовался спектрометр Matrix-F компании Bruker с креплением к зонду Lighthouse Probe™ компании GEA, который работал в чаше гранулятора PMA-1 на 10 л.  Зонд Lighthouse Probe™ был введен в специальное отверстие в смотровом окне крышки гранулятора.

Эксперимент

В ходе эксперимента было проанализировано 20 партий в программе эксперимента производственного процесса, которая включала пять факторов, связанных с этапом влажной грануляции с большими сдвиговыми усилиями. Спектры NIR были собраны в процессе грануляции со скоростью сканирования приблизительно один спектр каждые пять секунд. Последние шесть спектров, собранные на каждом этапе грануляции, были усреднены и сопоставлены с характеристиками гранул, в том числе содержание влаги в конце процесса грануляции, размер частиц и плотность готовой смеси. Далее выполнялась сушка влажных гранул в лотках, измельчение и смешивание со скользящим веществом.

Анализ главных компонентов выполнялся во время изменений спектров в ходе процесса грануляции для того, чтобы понять, что происходит во время этого процесса.

Результаты и обсуждение

Анализ главных компонентов спектра выявил изменения в ходе процесса грануляции и влияние этих изменений на параметры грануляции. Это можно увидеть на графике Хотеллинга T2 (Рисунок 2, только загрузка), на котором показано, что первая партия в ходе эксперимента была обработана за более короткое время в результате меньшего количества добавленной воды и меньшей скорости распыления, нежели вторая партия. Предполагается, что эти изменения на графике могут быть отнесены к точке, в которой было добавлено достаточное количество воды для активизации связующего вещества в рецептуре готовой лекарственной формы. 

Правильная корреляция была получена для динамической модели корреляции средних спектров в конце процесса грануляции для

• титрирования по Карлу Фишеру
• Размер частиц готовой смеси D90 и D50  – см. Рисунок 3 (только загрузка)
• Насыпная плотность/насыпная плотность до уплотнения - см. Рисунок 4 (только загрузка)