Производство таблеток из микрокапсул с активным веществом

По мнению ряда фармацевтических производителей, производство таблеток из микрокапсул с активным веществом с использованием традиционного бункерного смесителя с дальнейшей подачей в таблеточный пресс приводит к возникновению проблем с выходом, производительностью и однородностью серии. В связи с тем, что смеси микрокапсул с активным веществом подвержены сегрегации частиц, была разработана новая производственная система, которая позволяет исключить производственную неэффективность и риски качества продукции.

Что такое микрокапсулы с активным веществом?

Таблетки из микрокапсул с активным веществом (MUPS) – это фармацевтическая твердая лекарственная форма, которая производится смешиванием пеллет действующего вещества и порошковых наполнителей (Рисунок 1). У пеллет шарообразное ядро, в котором содержится активный ингредиент, или этот активный ингредиент является покрытием ядра. В нем также есть один защитный слой или несколько для контроля высвобождения лекарственного средства. Твердая фаза, как правило, состоит из предварительной смеси, включающей такие компоненты, как наполнители, связующие вещества, скользящие вещества и разрыхлители. Массовая доля пеллет в таблетках с микрокапсулами с активным веществом составляет 20-70%, их размер составляет 300-2000 мкм, а размер частиц вспомогательных веществ, как правило, менее 200 мкм. Таблетки с микрокапсулами с активным веществом могут иметь различные характеристики текучести, прессуемости и сегрегации, в зависимости от концентрации и размера пеллет.

Таблетирование таблеток с микрокапсулами с активным веществом

Размер частиц вспомогательных веществ твердой фазы, как правило, составляет 50-200 мкм. Кроме того, объемный вес фазы пеллет, как правило, более 0,7 г/см3, а плотность смеси вспомогательных веществ - 0,4-0,6 г/см3. Эти существенные различия в среднем размере частиц и плотности делают смесь микрокапсул с активным веществом чрезвычайно подверженной сегрегации. Поэтому необходимо сохранить гомогенность смеси во время хранения, транспортировки и подачи микрокапсул с активным веществом в таблеточный пресс непосредственно перед тем, как смесь будет подана в матрицы для прессования. Если во время транспортировки произойдет сегрегация, будут произведены таблетки, не соответствующие спецификации в части концентрации, а, следовательно, АФИ также не будет соответствовать спецификации. Гомогенность смеси произведенной партии в последующем не пройдет проверку контроля качества, и партия будет отбракована.

Классический метод производства

Таблетки из микрокапсул с активным веществом, как правило, производятся сухим смешиванием пеллет и вспомогательных веществ в бункерном смесителе и сбросом смеси в бочку или бин. Бин затем перевозится в зону для хранения или непосредственно на участок прессования. Контейнер поднимается над таблеточным прессом, и его спускной желоб соединяется со входом таблеточного пресса. Во время этих процедур внутри контейнера может произойти сегрегация по массе в результате действия вибрации и гравитации. Соответственно, в большинстве случаев нельзя гарантировать гомогенность смеси внутри контейнера.

При открытии на контейнере клапана сброса микрокапсулы с активным веществом попадают на загрузочный желоб и лопастный питатель таблеточного пресса. Во время спуска произойдет сепарация мелких фракций. Кроме того, если в бине отсутствует надлежащая вентиляция, сепарация мелких фракций также произойдет и внутри бина из-за перемещения воздуха через слой смеси. В результате различных вариантов сегрегации возникают значительные отклонения состава смеси в партии и отклонения в содержании пеллет в готовых таблетках. Это означает, что на этапе таблетирования будет произведено большое количество таблеток, не соответствующих спецификации (в основном, в начале и в конце производства партии, но не обязательно).

К сожалению, на этапе таблетирования невозможно определить, соответствует ли спецификации содержание пеллет в готовой таблетке или нет. Это означает, что таблетки, не соответствующие спецификации, не могут быть выявлены и отбракованы таблеточным прессом. Традиционно эти ограничения устранялись следующим образом:

• отбраковкой фиксированного количества таблеток из начала и конца партии — до 15% в ряде случаев;
• более частым отбором проб и анализом АФИ для оценки однородности партии. Если анализ не пройден слишком большим количеством таблеток, партия отбраковывается.

Очевидно, это убыточное производство, характеризующееся низкой производительностью и выходом. Кроме того, существует значительный риск потребителя, связанный с выпуском партий, не соответствующих спецификации.

Инновационное решение

Для увеличения выхода продукта и получения гарантированного качества таблетки был разработан инновационный метод производства микрокапсул с активным веществом - система непрерывного дозирования, смешивания и таблетирования, которая помогает устранить неэффективность производства и риски низкого качества продукции. Сегрегация сведена к абсолютному минимуму, а онлайн-контроль технологических процессов помогает обнаружить таблетки, не соответствующие спецификации.

Два весовых шнековых питателя, гравиметрических или вакуумных, устанавливаются над таблеточным прессом. Один подает пеллеты, а другой - предварительно смешанные вспомогательные вещества. Тип и конфигурация питателей зависят от характеристик пеллет или твердой фазы и могут быть изменены под конкретный способ применения. Пеллеты и вспомогательные вещества непрерывно подаются через разгрузочный желоб в конический ленточный смеситель над таблеточным прессом, в котором происходит перемешивание потоков двух продуктов в гомогенный поток таблеток с микрокапсулами с активным веществом, который подается на таблеточный пресс. Уровень наполнения смесителя строго контролируется, так как он определяет время пребывания в смесителе и время смешивания.

Конический смеситель устанавливается непосредственно над входом таблеточного пресса для сокращения расстояния транспортировки между этапами смешивания и прессования и сведения риска сегрегации к абсолютному минимуму. Транспортная трубка от смесителя к раме подачи таблеточного пресса примерно равна 60 см и может вызвать сегрегацию, если ее напрямую соединить с лопастным питателем. Для исключения этого риска был разработан специальный клапан для обеспечения пробкового потока в вертикальной трубке для подачи порошка - дозировочный клапан для порошка. Дозировочный клапан для порошка устанавливается над входом в лопастной питатель и приводится в действие отдельным электродвигателем. В результате конструкция основания питателя и лопастного колеса была изменена для исключения сегрегации, а также повреждения пеллет в раме питателя.