Устранение проблем с отслоением верхней или нижней выпуклой части таблетки

Отслоение верхней или нижней выпуклой части таблетки — это термин, используемый для описания отсоединения поперечного слоя с поверхности таблетки, что обычно происходит после выталкивания таблетки из матрицы. Такое повреждение таблеток неизбежно приводит к отбраковке партии. Изменение рецептуры не является оптимальным вариантом решения этой проблемы для зарегистрированного продукта. Кроме того, в продуктах с высокой дозой активного вещества существуют ограничения по изменению рецептуры, и финальное решение может не решить проблему отслоения.

Возможным решением для предотвращения отслоения может стать использование специально спроектированного ротационного таблеточного пресса с использованием воздушного компенсатора на этапе предварительного прессования. Усилие предварительного прессование вместе с более продолжительным временем выдержки может быть изменено до основного этапа прессования. Этот новый режим применения усилия предварительного прессования был изучен на ротационном таблеточном прессе компании GEA на гранулах, приготовленных при помощи грануляции с большими сдвиговыми усилиями. В состав рецептуры входило 78% ацетаминофена (в весовом соотношении) и 22% крахмала (в весовом соотношении). Благодаря изменению режима применения усилия прессования удалось снизить или даже полностью устранить случаи отслоения таблеток. При этом была сохранена прочность производимых таблеток.

Методика

Гранулы из ацетаминофена и крахмала были смешаны в сухом виде с 1,1% стеарата магния (в весовом соотношении) и 0,16% коллоидного диоксида кремния (в весовом соотношении). Для изготовления таблеток 325 мг с плоской лицевой стороной и скошенными гранями использовался таблеточный пресс компании GEA (R190FT) с пуансонами 10 мм. Были изучены различные параметры таблетирования, включая давление предварительного прессования, толщину таблетки при предварительном прессовании, толщину таблетки на основном этапе прессования и скорость ротора.

Для каждой партии произведенных таблеток регистрировались значения давления на основном этапе прессования, времени выдержки и отклонения. Партии, в которых менее 10% таблеток имели дефект отслоения, были дополнительно охарактеризованы в соответствии с методами Фармакопеи США, применимыми для определения толщины таблеток (электронно-цифровой микрометр, Mitotuyo, Япония), прочности на раздавливание (HT1, Sotax, Швейцария) и прочности на истирание (TA20, Erweka, Германия). Количество таблеток, расслоившихся после испытания прочности на истирание, также было зарегистрировано.

Результаты и обсуждение

Для производства таблеток из гранул требуется применение определенной величины усилия прессования или давления. Недостаточное давление прессования приведет к тому, что гранулы не смогут соединиться в однородную массу или таблетки, которые могут выдержать дальнейшую транспортировку и переработку. Однако избыточное усилие прессования может привести к расслоению или чрезмерной твердости таблеток, что обеспечит чрезмерное время распада. В отношении рецептуры из ацетаминофена и крахмала было обнаружено, что для производства таблеток требовалось давление на основном этапе прессования в диапазоне 108-140 Н/мм2. Таблетки, производимые при давлении на основном этапе прессования выше 140 Н/мм2, расслаивались сразу же после прессования. Для сравнения, при использовании более низкого значения давления (<100 Н/мм2) получались таблетки с низкой прочностью на раздавливание (<25 Н).

При каждом выбранном значении давления на основном этапе прессования в диапазоне 108-140 Н/мм2  прочность на раздавливание увеличивалась, а при повышении давления предварительного прессования снижалась вероятность расслаивания и уменьшалась хрупкость таблеток. При предельном давлении предварительного прессования 34 Н/мм2 и давлении основного этапа прессования 108 Н/мм2 можно изменять время выдержки, регулируя толщину таблетки на этапе предварительного прессования и скорость ротора. Воздушный компенсатор на ролике предварительного прессования переместит ролик вверх, если усилие предварительного прессования превышает предустановленный предел, таким образом давление предварительного прессования на таблетку будет постоянным, а время выдержки, соответственно, увеличится.

При помощи увеличения времени выдержки на этапе предварительного прессования увеличивалась прочность таблетки на раздавливание и уменьшалась ее хрупкость (Рисунок 3). Пластическая деформация и хрупкое диспергирование были определены как механизмы деформации, свойственные для ацетаминофена. 1,2 Увеличение времени выдержки увеличило эффективное время контакта, во время которого на прессовку воздействовало усилие, которое могло привести к расслоению, в результате чего были сделаны поправки на дополнительную пластическую деформацию. Это привело к увеличению времени склеивания частиц. Последующее применение давления основного этапа прессования дополнительно улучшило взаимодействие частиц и повысило механическую прочность получившихся таблеток.

Однако без надлежащего вмешательства на этапе предварительного прессования для первоначального уплотнения таблетки применение высокого давления на основном этапе прессования может привести к разрыву образованных связей благодаря упругому восстановлению, в результате чего в таблетке появятся слабые участки, что сделает их предрасположенными к расслоению.