Tablet Sıkıştırma Optimizasyonu

Gerçek bir farmasötik üretim ortamında ise istasyon sayısı, belirli bir presle üretilebilecek tablet sayısı bakımından daha az önemli bir role sahiptir. Farmasötik tabletlerinin büyük çoğunluğu, presin maksimum sıkıştırma hızında üretilmez, çünkü yüksek dönme hızlarında kabul edilebilir kalitede tablet üretmek mümkün değildir. Kapaklanma, yapışma ve laminasyon gibi defolar oluşur ve tabletlerde ağırlık ve içerik değişiklikleri olabilir. Çoğu durumda, pres dönüş hızının azaltılması, bu problemlerin önüne geçebilmektedir. Azalan dönüş hızı sayesinde daha az spesifikasyona uygun olmayan tablet oluşmaktadır.

Tablet geliştirmede genellikle, düşük hızlarda çalıştırılan dış merkezli presler veya küçük, döner tablet presler kullanılır. Geliştirme prosesi çoğunlukla sertlik, ayrışma süresi, denge ve/veya ufalanma gibi tablet özelliklerinin optimizasyonuna odaklanır. Tabletleme prosesinin kendisine daha az önem verilir, çünkü tam ölçekli üretimde oldukça farklı işletme parametreleri kullanılır. Tipik olarak tabletleme problemleri, ölçek büyütürken veya yüksek hızlı üretim ölçekli makineler kullanırken oluşur. Bu durum, aşağıdaki tablet kapaklama/kırılma örneği ile açıklanabilir.

Eğer belirli bir madde bir basınç yüküne maruz bırakılırsa, farklı şekillerde tepki verecektir

• eğer modelleme malzemesi mekanik enerji ile deforme olmuşsa, örneğin, kütle şeklini harici güç artık uygulanmıyor bile olsa koruyacaktır; buna plastik deformasyon adı verilir
• eğer bir yay mekanik olarak deforme olmuşsa, harici güç artık uygulanmıyor olsa bile ilk konumuna geri dönecektir; buna elastik deformasyon adı verilir
• eğer örneğin mısır gevreklerine mekanik bir yük uygulanırsa, gevrek kırılma oluşur
• ayrıca, viskoelastisite - yukarıda bahsedilen tepkilerin bir kombinasyonu - olabilir; bu, zamana-bağlı şekilde plastik veya elastik olarak tepki veren maddeleri tanımlar. Buna görsel bir örnek olarak el pompasıyla bisiklet tekerini şişirmek verilebilir: eğer yük yavaşça uygulanırsa, piston aşağı doğru bastırılabilir ve hava tekere verilir; eğer piston çok hızlı geri çekilirse, hava tekere girmeyecektir ve pompa elastik olarak tepki verir.

Bir tabletin kapaklamaya yatkınlığı, her bir bileşenin deformasyon davranışına göre değişir. Plastik deformasyona uğrayan veya gevrek kırılma oluşan malzemeler kullanılırsa, risk düşüktür. Ancak tablet formülasyonu elastik deformasyona uğrayan veya viskoelastik deformasyon gösteren maddeler içeriyorsa, özellikle hızlı yük uygulanması halinde kapaklanma/kırımla riski yüksektir. Eğer aktif farmasötik içeriğin (API) kendisi bu davranışı gösteriyor ve tablete yüksek konsantrasyonlarda eklenmesi gerekiyorsa, durum daha da kötü hale gelir. Neredeyse diğer tüm durumlarda kapaklanma, uygun farmasötik eksipiyan seçimi ile tamamen ortadan kaldırılabilir. Ancak sıkıştırma sonrasında tablette, iç yapısının absorbe edebileceğinden daha fazla elastik enerji birikirse, kapaklanma her zaman oluşacaktır.

Eksipiyan seçiminin yanı sıra, tabletleme öncesindeki prosesler de tabletin kapaklanma eğilimini etkiler. Doğrudan sıkıştırmada kapaklanma potansiyelini, sadece kullanılan maddelerin sıkıştırma özellikleri belirler. Doğrudan sıkıştırma ile alakalı bir diğer problem ise, kapaklanma eğilimini arttıran yüksek orandaki ince partiküllerdir. Ancak bunun aksine ıslak granülasyon, bağlayıcının granülasyon esnasında ne kadar düzgün dağıldığına bağlı olarak kapaklanmanın minimuma indirilmesini sağlar. O nedenle sprey granülasyon ile üretilen granüllerde, genellikle yoğun mikser granülatörle üretilenlere göre daha az kapaklama oluşur.

Kapaklanmanın bir başka nedeni ise ana sıkıştırma esnasında içeride kalan ve daha sonra mükemmel plastik davranışın sonucu olarak tableti parçalayan havadır. Bir malzeme ne kadar açık gözenekli ise - genelikle düşük kütle yoğunluğu ile fark edilir - o kadar çok hava içerir. Bu havanın büyük kısmı, ön-sıkıştırma esnasında giderilmelidir. Ancak burada problem daha hızlı tabletleme hızı için daha az zaman kalmasıdır. Farklı tablet presi üreticileri, bu durumu düzeltmek için çeşitli konseptler geliştirmiştir; böylece presin hızı, kritik formüller için dört kata kadar çıkartılabilmektedir [1].

Eğer tablet presi rotorunun çapı X cm ise, kalıp bir dönüşte S = X * π cm mesafesini kapsar. m/sn olanarak ölçülen dairesel hız (V), aşağıdaki şekilde hesaplanabilir: V = S * rpm/60 (rpm, dakika başına sönüş sayısıdır). Hızı m/sn olarak belirlemek için 60'a bölmek gerekir.

Eğer bir pres kapaklama problemlerini önlemek için düşük dönme hızında çalıştırılıyorsa, bu da dairesel hızın azalmasına eşittir. Bir başka deyişle, eğer pres belirli bir dairesel hızın altında çalışırsa, kapaklanma önlenebilir. Böylece, eğer bir formülasyonun yüksek kapaklanma eğilimi varsa, saat başına üretilen tablet sayısı, sadece presleme istasyonlarının sayısını arttırarak iyileştirilemez. Sadece çok sayıda üreticinin sunduğu kalıplar arasındaki mesafede yapılan biz azaltma, ürün çıkışını arttırabilir (Tablo I) [2,3].

Pres A, referanstır. Pres B aynıdır, ancak daha büyük rotoru vardır. Pres C ise pres B ile aynı rotora sahiptir, ancak tekli kalıplar arasındaki mesafe azaltılarak pres istasyonu sayısı arttırılmıştır [2,3]. Kapaklamadan dolayı maksimum dairesel hızın 2.5 m/sn olduğu varsayıldığında, daha büyük preslerin (B ve C) Pres A'ya kıyasla azaltılmış dönme hızında çalıştırılmasını gerektirir. Lineer korelasyonun bir sonucu olarak, Pres B'de bu durum, presleme istasyonlarının sayısının arttırılma etkisini tersine çevirir. Pres C ile elde edilen daha yüksek ürün çıktısı, tekli kalıplar arasındaki mesafenin azaltılmasının sonucudur.

Genellikle, AR&GE'den üretime ölçek büyütme esnasında kapaklanma eğilimini azaltmak için formülü değiştirmek mümkün değildir. Ve çoğu durumda, giriş yönündeki proseslerin optimizasyonu için sadece küçük düzenlemeler yapılabilir. Kol dönüşlerinin sayısının ve dolayısı ile dairesel hızın azaltılmasının yanı sıra iki seçenek daha mevcuttur. Bir yanda, daha büyük başlıklı delgiler kullanılabilir. Diğer yanda ise ana sıkıştırma sonrasında üst delginin daha yavaş geri çekilmesi mümkündür. Sonuç olarak, bir çok durumda depolanan enerji, kapaklanmaya bağlı tablet tahribatları olmaksızın üst delgiye transfer edilebilir.

Her bir tabletleme prosesi, sabit ağırlıkta tablet üretimini hedefler. Besleme malzemesi yoğunluğundaki değişimler ve kısmi ya da eksik kalıp dolumunun sonucu olarak her zaman için ağırlık farklılıkları oluşur (ilgili ilaç kodeksi, kabul edilebilir ağırlık farklılık seviyelerini tanımlamıştır). Ağırlık farklılığı riski, besleme malzemesi granülasyon veya sıkıştırma ile üretildiğinde minimuma iner; ideal olarak, besleme malzemesinin kompozisyonu, tek partikül özelliklerine kadar belirlenmelidir. Ancak besleme malzemesinin geniş partikül boyu ve/veya yoğunluk dağılımı varsa, ayrışma ve müteakip ağırlık - ve tablet içeriği - farklılığı riski artar. Bu tehlike, ayrışma riskini en aza indirmek için pres ve besleme malzemesini mekanik olarak ayırmak suretiyle minimuma indirilebilir. Ayrıca besleme malzemesinin ünite operasyonları arasında serbest düşüş yapmasına izin verilmemelidir.

Kapaklamaya benzer şekilde, içerik farklılıkları da yüksek pres hızlarında sık karşılaşılmaktadır: artan dönüş hızları ile çalışma hızı da artar, bu da kalıbın dolum ünitesi altında kaldığı sürenin azalması anlamına gelir. Yani, pres hızlarının artması ilse besleme malzemesinin akışı bakımından daha büyük gereksinimler doğacaktır. Alternatif bir yaklaşım, eşit bir kalıp dolumu sağlamak için her bir toz akış oranı için maksimum dairesel hızın uygulanması olabilir.

Hausner katsayısı veya yaslanma açısının belirlenmesi dahil olmak üzere akışkanlık özelliklerinin belirlenmesi için çeşitli yöntemler bulunmaktadır ve ana proseslerin geliştirilmesinde anahtar görevlerden biri de besleme malzemesinin akışkanlığını önemli oranda arttırmaktır. Detaylı bir değerlendirme, bu makalenin kapsamının ötesine geçecektir; ancak genel olarak, malzeme granülasyonunu mümkün olan en büyük mekanik enerjiyle yaparken, topaklanma ve kekleşme oluşumu minimuma indirilmelidir. Bu malzeme, çıkış yönündeki işleme esnasında yeniden öğütülmelidir, bu da ince partiküllerin artmasına ve zayıf akışa neden olmaktadır.

AR&GE'den üretime ölçek büyütme esnasında, giriş yönündeki prosesler sadece normal olarak çok dar limitler dahilinde optimize edilebilir. Ancak genellikle durum, 'cebri dolum' yaklaşımı kullanarak iyileştirilebilir. Eğer alt delgi, kalıp dolum ünitesi alanına varmadan önce geri çekilirse, malzeme kalıba yer çekimiyle girer. Ancak cebri dolumda alt delgi, kalıp tablası ile aynı düzeydedir. Alt delgi daha sonra dolum ünitesi altındaki hedef konumuna çekilir. Malzeme, oluşan vakumla içeri çekilir, bu da malzeme optimum şekilde akmasa dahi yüksek presleme hızlarının kullanımına olanak sağlar.

Geliştirme