Devamlı Üretiminin Yükselişi

Geleneksel olarak farmasötik endüstrisi, ilaç üretimi için malzemelerin prosese başlanmadan önce yüklendiği ve sonunda boşaltıldığı parti bazlı imalat proseslerine bağlı kalmıştır. Ancak ironik olarak daha az regülasyona tabi pek çok endüstri, sanayi devrimi sırasında devamlı üretime (CM) geçmiştir. Malzemelerin prosese aynı anda yüklendiği ve boşaltıldığı devamlı üretim (CM), daha yüksek kalitede ürünü istikrarlı bir şekilde teslim ettiği için genelde daha verimli olarak kabul edilmektedir.

Yakın zamanlı bir GEA vaka çalışmasının (Envisioning the Factory of the Future - Geleceğin Fabrika Vizyonu), yazarlarına göre: "Farmasötik endüstrisinin baskı altında olduğunu duymak belki de şaşırtıcı gelmeyecektir. Bir çok ülke, sağlık bütçesinde kesintiye gitmekte, bu da fiyatların ve karşılama oranlarının düşmesine neden olmaktadır. Bu değişim, brüt kar ve satış hacimlerini negatif etkilemektedir. Pazar paylarını arttırmak için agresif bir şekilde çabalayan jenerik şirketlerin artan rekabeti devamlı bir tehdit oluşturmakta, etik farmasötik şirketlerin AR&GE başarı oranı büyük oranda azalmakta ve çok satan ürünlerin patent koruması yavaşça ancak istikrarlı şekilde kaybolmaktadır.”

Bütün bu faktörler, şirket karlarında inişe yol açmıştır. Artan AR&GE bütçelerinin akışı ve karlılığı sürdürmesi gerekmektedir, bu da ilaç üretimi tedarik zincirindeki her bir departman ve işlevin, verimliliklerini büyük oranda arttırması gerektiği anlamına gelmektedir. Ürün geliştirme daha hızlı olmalıdır: daha az maliyet, daha iyi üretim, ekonomisi ve daha fazla üretim esnekliği anahtar faktörlerdir - ve devamlı üretim (CM) teknolojileri bu zorlu hedeflere ulaşmada önemli bir rol oynayabilir.

Maliyeti düşürmenin yanı sıra, yeni tekniklerin uygulanmasında karşılaşılan bir diğer engel ise yönetmeliktir. Ancak tasarımla kalite oluşturma (QbD) ilk kez Uluslararası Harmonizasyon Konferansı (ICH) kılavuzuna (Q8/9/10) girdiğinden ve ABD Gıda ve İlaç İdaresinin (FDA) 21. Yüzyıl için Farmasötik Kalitesi: Risk-Bazlı Bir Yaklaşım inisiyatifinin kabulünden itibaren devamlı üretim (CM), aktif şekilde desteklenmektedir.

Sürekli Öğütme

Islak granülasyon, farmasötik endüstrisinde yaygın olarak kullanılan bir prosestir ve katı dozaj toz karışımının akış özelliklerinin, homojenitesinin ve sıkıştırılabilirliğinin iyileştirilmesinde önemli bir rol oynar. Akışkan yataklı granülatörler ve yüksek parçalayıcılı mikserler tipik olarak geleneksel parti bazlı ıslak granülasyon proseslerinde kullanılmaktadır; bu iki teknik, birbirlerinden katı karıştırma için kullanılan teknik ve granül büyütme modu bakımından ayrılmaktadır, ancak her ikisinin de hem ilaç geliştirme hem de üretimde uzun bir uygulama geçmişi vardır. Ancak son yıllarda, yarı-devamlı ve devamlı granülasyon teknikleri pazara sürme sürelerinin kısaltılması ve üretimin maliyetinin düşürülmesi bakımından incelenmiştir.

Geleneksel parti bazlı granülasyon hem zaman alıcı hem de pahalıdır. Ayrıca parti bazlı granülasyon prosesleri ile alakalı bir çok ölçek büyütme problemi, devamlı granülasyon proses uygulanarak önlenebilir; aynı ekipman, benzer proses parametreleri kullanılarak laboratuvar ölçekli ve büyük ölçekli üretim için kullanılabilir.

Endüstrinin devamlı üretime olan ilgisi arttıkça, dünyanın lider araştırma-tabanlı farmasötik şirketlerinden bazıları, teknolojiyi ilk benimseyenlerden olmuş ve potansiyelini araştırmıştır. Oral katı dozaj (OSD) CM teknolojisi için pazarı değerlendirmek üzere bu şirketlerden birinin proje ekibi, bu yenilikçi üretim teknolojisinin lehine bilimsel ve risk bazlı bir stratejik kararı değerlendirmek ve en uygun ekipman ve satıcıyı tespit etmek üzere görevlendirilmiştir. GEA'nın devamlı yüksek parçalayıcılı ıslak granülasyon ve kurutma teknolojisine odaklanılmıştır.

ConsiGma™

ConsiGma™, geliştirme, pilot, klinik ve tekli kompakt ünite hacminde üretim için tozu kaplamalı tabletlerin içine transfer etmek amacıyla tasarlanmış çok amaçlı bir platformdur. Sistem ham maddeleri dozajlayabilir ve karıştırabilir, ıslak veya kuru granülasyon, kurutma, tabletleme ve kalite kontrolünün tamamını tek bir hatta gerçekleştirebilir. Granüller devamlı olarak üretildiğinde, parti boyutları makinenin ne kadar çalıştırıldığı ile belirlenir; ve ConsiGma™'nin yenilikçi tasarımı sayesinde başlatma ve kapatma esnasında üretilen atık miktarı, konvansiyonel metotlarla kıyaslandığında önemli seviyede düşürülür. Kalite, proses boyunca ölçülür ve böylece tablet başına maliyet, önemli ölçüde azalır.

ConsiGma™, FDA’nın QbD inisiyatifine uygun olarak geliştirilmiştir. Endüstrinin daha az risk ve daha yüksek kalite ihtiyacını karşılarken, aynı zamanda ürünleri pazara daha hızlı ve daha ucuz bir şekilde sürmek için uzun ve maliyetli doğrulama ve ölçek büyütme ihtiyacını ortadan kaldırır. Esnek doğası ile imalatçıların talebi karşılamasını, pahalı steril oda alanını minimumda tutmalarını ve envanter maliyetlerini azaltmalarını sağlar.

Opsiyonel olarak entegre edilebilen ileri proses kontrolü ve PAT araçları, üretim esnasında izlemeye olanak tanır ve böylece kalite, en başından itibaren ürünlere yerleştirilir. ConsiGma™, yüksek enerji verimliliği ile maksimum ürün çıktısı sağlar, 100'den fazla farklı formülasyon kullanılarak test edilmiştir ve dünya çapında bir çok büyük farmasötik şirketi, etik ve genel araştırma ve imalat merkezleri tarafından kullanılmaktadır.

Durum Çalışması

Büyük bir farmasötik üretim şirketinin proje ekibi, ConsiGma™ teknolojisinin ve proses özelliklerinin kapasitelerini ve sınırlamalarını değerlendirmek üzere derinlemesine bir fizibilite çalışması başlatmıştır. Kendi işlerini desteklemek için konvansiyonel akışkan yataklı granülasyonda parti bazlı proses portföyünden temsili bir formülasyon seçilmiş ve dört anahtar alana odaklanılmıştır: zaman, kalite, maliyet ve atiklik. Üretim parametreleri, bir Deney Tasarımı (DoE) yaklaşımı kullanılarak nispeten kısa sürede tanımlanmış, küçük miktarda bir ürün kullanılarak sadece bir kaç deneme yapılmıştır. Proses dengesi ve tekrar edilebilirliği, bir kaç uzun çalışma esnasında çevrim içi ölçüm teknikleri kullanılarak sağlanmıştır.

Uzun çalışmalardan elde edilen proses ve tablet kalite kontrol (QC) verileri kapsamlı şekilde analiz edildiğinde, proje ekibi prosesin dengesini onaylamış ve ortam koşullarındaki küçük değişikliklerden kaynaklanan proses hassasiyet dalgalanmalarını değerlendirmiştir. Proses verileri ve tablet KK verileri arasındaki mükemmel korelasyon, ekibin proses parametre ayarlarını ve aralıklarını onaylamasını ve prosesin sağlamlığını gösterebilmesini sağlamıştır.

CM kullanırken proses geliştirme çok daha hızlıdır (daha etkili bir DoE'den dolayı). Ölçek büyütme ve proses transferi azaltıldığı veya ortadan kaldırıldığı, ünite operasyonları arasında ara depolama adımları olmadığı için döngü süreleri de kısaldığı için teknoloji transferi çok daha hızlıdır. Örneğin ConsiGma™ 25 ile ölçek büyütme gereksinimi ortadan kalkar: granülatör, ConsiGma™ 1 ile aynı tasarıma sahip olduğu için granülasyon parametrelerinin doğrudan transferi mümkündür.

Kalite açısından, çok daha yoğun proses izleme ve kontrolü, operatörlerin normal işletme parametrelerindeki sapmalara proaktif şekilde müdahale etmelerini ve sonuç olarak çok daha dengeli ve istikrarlı bir proses gerçekleştirmelerini sağlamaktadır. Operatör ara birimi dokunmatik teknoloji ve mantıksal kullanıcı grafikleri ile oldukça kullanıcı dostudur.

Bugünün endüstrisinde maliyet azaltma özellikle geliştirme, üretim maliyeti ve enerji tüketimi, kalite kontrolü ve envanterde büyük öneme sahiptir. Daha hızlı geliştirme ve daha az ölçek büyütme çabaları doğal olarak geliştirme maliyetini etkileyecektir, ancak ekipmanın küçük kaplama alanı yatırım maliyetini ve Havalandırma/İklimlendirme için enerji tüketimini azaltacaktır. Çevrim içi izleme ve gerçek zamanlı sürüm testleri KK maliyetlerini azaltacak ve farklı ünite operasyonlarını birleştirerek ara depolama maliyetlerini ortadan kaldıracaktır. Son olarak ConsiGma™-1, kolay yerleşim için tasarlanmıştır. En dar laboratuvarlara bile sığar ve ihtiyaç olan her yere kolayca taşınabilir. Sadece elektrik ile su ve basınçlı hava gibi standart yardımcı hizmetler gerektiren sistem, pratik bir "Tak-ve-Çalıştır" sistemi olup, sıcak eriyik granülasyon için de yapılandırılabilir.

Sonuç

Bu çalışma, ConsiGma™ teknolojisi kullanarak proses geliştirmenin çok daha hızlı ve sağlam bir şekilde, minimum miktarda API (Aktif Farmasötik İçerik) kullanılarak yapılabileceğini göstermiştir. Geliştirme ve ticari üretimin ConsiGma™-25 hattında yapıldığı varsayıldığında, teknoloji transferi yedeklidir, pazara sürme süresinde ve maliyetlerde önemli bir azalma sağlanır. Esnek proses teknolojisi sayesinde sistemin kabiliyeti, proses geliştirme esnasında kanıtlanmış olup, etkili ve verimli bir DoE sağlamıştır. Prosesin dengesi ve sağlamlığı, uzun çalışmalarla kanıtlanmıştır ve gerçek zamanlı, hat-içi ölçümler, önceden belirlenmiş ara ve bitmiş ürün özellikleri bazında prosesi izleme (ve bu özelliklerdeki küçük değişikleri tespit) kapasitesini göstermiştir.

Devamlı Üretiminin Faydaları

• devamlı kalite doğrulama
• gerçek zamanlı ürün sürümü
• maliyeti azaltma
• daha fazla enerji verimliliği
• azaltılmış karbon ayak izi
• pazara sürümün hızlandırılması
• ürün ömrü boyunca daha fazla esneklik
  • parti boyutu, üretim süresine göre değişir, makine boyuna göre değil
  • aynı ekipman AR&GE ve üretim için kullanılabilir
  • aynı platformda farklı teknolojiler birleştirilebilir
• daha yüksek kalite
  • PAT araçları
  • istikrarlı durum, daha iyi üretim kontrolü.

Bu makalede verilen örneği kullanarak, devamlı üretimin Tasarımla Kalite (QbD) oluşturma ve daha kısa geliştirme süresi ile yüksek kalite ilaç üretimi için ideal olduğu sonucuna varılabilir. Yakın zamanda AAPS Newsmagazine dergisinde de belirtildiği üzere hastalar için faydalı olacaktır. CM, daha küçük, işletim bakımından daha verimli ve çevre dostu ticari üretim tesisleri sağlamalıdır. Ayrıca kapsamlı bir PAT ile gerçek zamanlı sürümler (RTR) yapılabilir, daha fazla verimlilik elde edilir ve KK işleri büyük oranda azalır.