Giriş

Dünyanın lider biyoteknoloji şirketlerinden biri olan Genzyme, tamamen zaman bazlı işlemeye veya pervane akım yüklemesine güvenmek yerine kritik bir ürün özelliğini ölçerek, geliştirme ürününün yüksek parçalayıcı granülasyonunu kontrol etmek için bir PAT çözümüne ihtiyaç duymuştur. Şirket, granülasyon prosesinin temsili NIR verilerini almak için optimize edilmiş bir Lighthouse Probe™ kullanmıştır. Bu makale, verilerin nasıl nihai ürün nem içeriği, yığın/sıkıştırılmış yoğunluk ve parçacık boyutu ile ilişkili olduğunu açıklamaktadır. 

Bir Lighthouse Probe™ seçilmesinin nedeni, detektöre mümkün olduğunca fazla ürün göstermektir. Proses içindeki değişikliklerin hızlı gerçekleştiği yüksek parçalayıcılı granülasyon prosesi bakımından önemlidir. Buna ilaveten, spektometre içinde kullanılan tarama teknolojisi FT-NIR'dir ve diyot dizinli spektrometrelerle kıyaslandığında nispeten yavaş tarama hızına sahiptir. 

Ayrıca makalede, yüksek parçalayıcılı ıslak granülasyon prosesinde prob kullanarak prob kirlenmesinin üstesinden nasıl gelindiği anlatılmaktadır. Sistem, üretimde montaj için tam GMP sistemine yükseltilebilmektedir.

Geçmiş

Genzyme, yeni bir ilacın klinik denemelerinin üçüncü aşamasına ulaşmıştır. API (Aktif Farmasötik İçerik)'nin partikül boyutları küçüktür ve buna bağlı olarak zayıf akış özelliklerine sahiptir. Bu, hasta uygulaması için dozaj oluştururken Genzyme'e zorluk çıkartmaktadır. Akış özelliklerini iyileştirmek için API'nin diğer eksipiyan maddelerle yüksek parçalayıcılı ıslak granülasyon prosesinde granül formuna getirilmesi gerekmektedir.

Genzyme, yüksek parçalayıcılı granülasyon prosesini izlemek, kritik granül özelliklerini ölçmek ve niceliklendirmek için GEA Lighthouse Probe™ kullanmayı seçmiştir. Bu ölçümler, optimum granül boyutu dağılımına ulaşmak için şirketin proses esnasında granül oluşumunu izlemesini sağlamıştır.

Deneyde bir FT-NIR spektrometre kullanılmıştır. Bu teknoloji, yüksek çözünürlüğe ve spektra için düşük sinyal-gürültü oranına sahipken, diyot dizini gibi monokromatik-bazlı spektrometrelerle kıyaslandığında nispeten yavaş tarama hızına sahiptir. Bu nedenle, spektrometrenin granülasyon prosesi esnasında ne olup bittiğine dair mümkün olduğunca fazla bilgi alması için, kirlenmeden etkilenmeyecek geniş bir pencereye sahip numune arayüzü gerekmektedir. 

Deney kurulumu

Deneyde bir PMA-1 10 L Granülatör Haznesi içinde çalışan GEA Lighthouse Probe™'a bağlı bir Bruker Matrix-F spektrometre kullanılmıştır. Lighthouse Probe™, granülatör kapağı izleme penceresindeki özel bir açıklıktan içeri yerleştirilmiştir.

Deney

Deneyde, yüksek parçalayıcılı ıslak granülasyon adımıyla alakalı beş faktörü içeren üretim prosesi DoE dahilindeki 20 Parti analiz edilmiştir. NIR spektra, granülasyon prosesinden yaklaşık her beş saniyede bir spektra tarama hızında toplanmıştır. Her granülasyon adımından toplanan son altı spektranın ortalaması alınarak, granülasyonun sonundaki su içeriği, nihai karıştırılmış ürünün partikül boyutu ve yoğunluğu gibi granül özellikleri ile korelasyonu belirlenmiştir. Islak granüller daha sonra tepside kurutulmuş, öğütülmüş ve yağlayıcı ile karıştırılmıştır.

Granülasyon prosesi esnasında ne olup bittiğine dair bilgi edinmek için granülasyon prosesi boyunca spektradaki değişikliklerde temel bileşen analizi yapılmıştır.

Sonuçlar ve tartışma

Spektra temel bileşen analizi, granülasyon prosesindeki değişiklikleri ve ayrıca bu değişikliklerin granülasyon parametrelerine etkisini öne çıkarmıştır. Bu, Hotelling’in T2 grafiğinde (şekil 2 - sadece indirilebilir) görülebilir, burada deneydeki ilk parti, daha az su eklenmesine ve daha yavaş sprey oranına bağlı olarak ikinci partiye göre daha kısa işleme süresine sahip olmuştur. Grafikte gösterilen bu eğimlerin, ilaç ürününün formülasyonundaki bağlayıcıyı etkinleştirmek üzere yeterli suyun eklendiği nokta ile ilgili olabileceği düşünülmüştür. 

Granülasyon prosesinin sonunda ortalaması alınan spektranın korelasyonuna yönelik dinamik model için iyi bir korelasyon elde edilmiştir:

• Su - Karl Fischer
• Nihai karışım için D90 ve D50 partikül boyu değerleri – Bakınız 3 (sadece indirilebilir)
• Kütle yoğunluğu ve sıkıştırılmış yoğunluk - Bakınız şekil 4 (sadece indirilebilir)