HPAPI'ler için Muhafazalı Tabletleme

API'ler gittikçe daha da yüksek etkili olmaktadır: bunun yanında bütün NCE'lerin (Yeni Kimyasal Oluşumlar) %50'sinden fazlası yüksek etkili olarak sınıflandırılmıştır (OEL <10 μg/m³). Ayrıca, dünyanın her yerindeki sağlık ve güvenlik otoriteleri, bu maddelerle çalışan operatörlerin korunmasına daha fazla önem vermektedir. Sonuç olarak, çeşitli donanım bileşenleri tedarikçileri bir çok muhafaza çözümü geliştirmiş ve hangisinin en iyisi olduğunu seçmek deneyimli kişiler için bile zor hale gelmiştir. Gereken muhafaza seviyelerini belirleyen faktörlere bakmadan ve olası donanım çözümlerini tartışmadan önce, muhafaza hakkında bazı temel düşüncelerin ortaya koyulması gerekmektedir.

Düzenleyici Durum

"İşverenin birinci vazifesi, çalışanlarının sağlıklarını korumaktır." Her ne kadar düzenlemeler ülkeden ülkeye değişse de, yukarıdaki bildirim (Birleşik Krallık COSHH kurallarından alınmıştır) yüksek etkili maddelerle çalışırken genel ilke olarak görülmelidir. Aslında batı toplumlarındaki bütün insanların %30'u, ömürleri boyunca kanserin bir türünü geliştirecektir. Eğer bu kişilerden bir tanesi farmasötik şirketinde çalışırken kanserojen maddeye maruz kalmışsa, şirket aleyhinde yasal talep potansiyeli doğabilmektedir. Şirket, çalışanı mevcut en iyi teknolojiyi kullanarak koruduğunu kanıtlayamazsa bu durum, yüksek maliyetli tazminata ve kötü itibara neden olabilir. Birleşik Krallık COSHH kuralları, kontrol önlemleri için net bir hiyerarşi göstermektedir:

• Kaynağında önleme
• Daha az tehlikeli bir malzeme veya formla değiştirme
• Miktarın kritik limitler altına düşürülmesi
• İşletme personelinin kabul edilemez düzeydeki maruziyetini önlemek için mühendislik kontrolleri (muhafazalı işlem)
• İdari kontroller
• Kişisel Koruyucu Ekipman (PPE) kullanımı.

Diğer bir çok ülkede, bu hiyerarşi yaptırımını sağlayan bir yasa yoktur. Çoğu batı ülkesi, ithalat yaptığı ülkelerde operatörlerin hangi koşullar altında çalıştığını takip etmektedir, çünkü dünyanın başka yerlerinde sağlık ve güvenlik riski oluşturan uygulamaların desteklenmesi etik dışı olarak görülmektedir.

Bu tercih sıralamasının, özellikle PPE'nin sadece son çözüm olarak kullanılmasının arkasında iyi nedenler bulunmaktadır (bakım için; gereken ancak öngörülemeyen etkileşimler için; veya hiyerarşi içinde daha yukarıda bulunan bir metodun başarısız bulunması halinde). Neden böyle olmaktadır? İlk olarak PPE, sadece operatörü korur. Tehlikeli madde muhafaza içinde değilse; filtre değişimi, odalar ve ekipmanın iç ve dış temizliği ile ilgili problemler artmakta ve büyük bir güvenlik problemi oluşmaktadır. 

Ayrıca, kullanılan PPE sistemine bağlı olarak koruma seviyeleri sınırlıdır. Filtre sistemi üzerinden odadan hava alan sistemler için en iyi filtreler (EN 149'a göre P3) NPF (Nominal Koruma Faktörleri) 30 sağlamaktadır. Bu durumda, eğer bir odadaki toz konsantrasyonu 3 mg/m³ ise (açık üretimde tipik olarak), en iyi şartlarda sistem içindeki konsantrasyon 100 μg/m3 olacaktır. Ayrıca filtre parçalarının ömrü, yüksek toz yükünden dolayı sınırlıdır. Ancak hava-beslemeli sistemler kullanıldığında durum farklıdır. Bu sistemler daha iyi koruma seviyeleri sağlamaktadır ancak hala problem olan hususlar bulunmaktadır. Bu sistemlerin performansı yüksek derecede operatöre bağlıdır ve çoğu ülkede bir operatörün sağlığının (veya hatta hayatının) sorumluluğunun kendi ellerine bırakılması kabul edilemez bir durumdur. Hava tulumu içindeki çalışma koşulları rahatsızdır: sıcak, nem, zayıf görüş ve sınırlı hareket. Bu da düşük operatör verimliliğine neden olmakta, sıkça mola verme ihtiyacı verimliliği daha da düşürmektedir.

Bu sistemlerdeki gizli maliyetleri de göz önünde bulundurmak gerekir; çok sayıda sistem gerekir, tulum ve filtrelerin ömürleri sınırlıdır; temiz hava beslemesi ve ekstra soyunma ve depolama odalarının maliyeti yüksektir. Bunlar, sistemlerin performansı bakımından en kritik hususlardır. Kontamine alanda çalıştıktan sonra, tulumun dış yüzeyi de API ile kirlenecektir. Bu kontaminasyon hava veya ıslak duşlarla giderilmelidir. Hangi metot seçilirse seçilsin, özellikle hormonlar veya onkoloji ürünleri gibi çok yüksek etkili maddelerin kalıntıları bile kritik önem arz edebilir.

Hava tulumlarının etkinliğinin de anlaşılması gerekir. Tam koruma sağladığı gibi bir yanılsama vardır; ancak gerçekte, tipik NPF ve APF (Uygulanan Koruma Faktörleri) Tablo I'de verilmiştir. APF'ler, günlük operasyonun realitesini temsil etmektedir. Yukarıdaki aynı örneği kullanırsak, bir odadaki toz konsantrasyonu 3 mg/m³ ise, tam hava-beslemeli tulum giyen bir operatörün maruz kalma seviyesi en iyi şartlarda 15 μg/m³ olacaktır.

Muhafaza Riskleri

Üretim prosesinin büyük bir bölümünde API'ler, makine veya kısmen hava geçirmez olan kazanlar içindedir. Malzemenin ortama kaçma riski; bu ekipman parçaları arasında bir bağlantı yapılması gerektiğinde veya bağlantı koptuğunda, numune alınması gerektiğinde ve makinelerin üretim sonunda temizlenmesi gerektiğinde oluşur. Operatör sağlığı risklerini tartışmadan önce, çapraz-kontaminasyon risklerini biraz düşünmek gerekir. Ancak en iyi tasarımlı çoklu-ürün tesislerinde bile, çapraz kontaminasyon oluşacaktır. Kritik soru, ne kadar çapraz-kontaminasyonun kabul edilebilir olduğu ve gerçek çapraz-kontaminasyon seviyelerinin nasıl daima kabul edilebilir limit altında tutulabileceğidir.

Çapraz-Kontaminasyon

Ne kadar çapraz kontaminasyona izin verilebileceği temel olarak kullanılan ürünlerin etkisine göre belirlenir. Kabul edilebilir seviyenin en genel tanımı aşağıdaki gibidir: ürün 2 için maksimum günlük dozajında, ürün 1 aktifinin minimum günlük dozajının sadece 1/1000'i bulunmalıdır. Parasetamol tabletleri (maksimum günlük doz 4000 mg) tipik doğum kontrol hapları (maksimum günlük doz olarak 0.02 mg içerir) ile kıyaslandığında, 2. vakanın kabul edilebilir çapraz-kontaminasyon seviyesinin, 1. vakaya göre 200.000 kat farklı olduğunu görülür. Çok sayıda ürünün işlendiği tesislerde çapraz kontaminasyon seviyesinin azaltılmasının genel yolları arasında ayrı üretim odaları, hava kilitleri ve basınç kaskatları yer almaktadır. Bunlar, daha az kritik ürünler için sorun değildir; ancak söz konusu yüksek etkili maddelerin elleçlenmesi olduğunda, hem operatör sağlığının hem de diğer ürünlerin korunması için tek yol katı bir muhafazadır.

Ne kadar Muhafaza?

İdeal bir dünyada operatörler tek bir zararlı madde molekülüne bile maruz kalmamalıdır; ancak gerçek dünyada bu o kadar kolay değildir. Ne kadar muhafaza gerektiğini ve dolayısı ile hangi muhafaza metodunun en uygun olduğunu belirleyen üç ana faktör bulunmaktadır: en mühimi kullanılan API'nin doğası ve özellikle etki seviyesidir, diğer faktörler ise yürütülecek prosesin türü ve operatörlerin çalışma rejimidir.

Ürün

Maddenin etki seviyesi, çoğu durumda ya OEL (Mesleki Maruz Kalma Limiti) veya ADE (Kabul Edilebilir Günlük Maruz Kalma Limiti) tarafından belirlenir. ADE, operatörün herhangi bir negatif sağlık etkisi olmaksızın belirli bir ilaç maddesi için alabileceği mutlak miktarı tanımlar. OEL, operatör üzerinde herhangi bir negatif sağlık etkisi olmaksızın üretim odası havasında tolere edilen maksimum ilaç maddesi konsantrasyonunu tanımlar. Mevcut maddeler için bu değerler, ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 ve ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Ekler 2003 gibi metin kitaplarında listelenmiştir. Bunlara göre parasetamol için OEL 10 mg/m3, etinil estradiol için OEL ise 35 ng/m3'dür. Bu değerlerin belirli varsayımlara dayalı olduğunun anlaşılması önemlidir. Ayrıca değerler, özellikle daha fazla toksikoloji verisi oluşturulduktan sonra maddenin ömür döngüsü boyunca değişebilir. Eğer bir madde OEL literatüründe yoksa, değer matematiksel olarak tespit edilebilir.

Ayrıca, bir ilaç maddesinin etki seviyesini, bütün yüksek etkili maddeleri 1 (daha az etkili) ile 5 (en etkili) arasında sınıflandıran kolay bir sınıflandırma sistemi ile tanımlamak yaygın bir uygulamadır. Bu da üretim ekipmanının bir X sınıfı bileşenin üretimi için uygun şekilde sınıflandırılmasını sağlar ve ayrıca operatörlere maddenin etki seviyesini kolay bir şekilde gösterir. Ancak, bu basit sınıflandırma sisteminden bahsederken iki önemli faktörün göz önünde bulundurulması gerekir: tamamen evrensel değildir ve neredeyse her şirket, kendi sınıflandırma sistemine sahiptir. Ayrıca API'nin ara maddeler ile seyreltilmesini hesaba katmamaktadır. %80 "sınıf 3 API" içeren bir karışımla çalışmak, %5 "sınıf 5 API" içeren karışımla çalışmadan daha yüksek muhafaza seviyeleri gerektirebilir.”

Bu durumda bütün X sınıfı bileşiklerle çalışmaya uygun bir üretim hattı konsepti sorgulanmalıdır. Seyreltmenin göz önünde bulundurulmaması (özellikle çok yüksek etkili maddelerle çalışırken, çalışılan tüm maddeler saf API değildir; çoğunlukla karışımın büyük kısmı ara maddedir), gerçek operasyon sayısı veya operatörlerin her an işlemin başında olmadığı gerçekleri, aslında durumu fazla hafife almaktır.

Ekipman

Bu alanda uzman olmayan tedarikçiler çoğunlukla “3 μg/m³”, “1μg'den daha iyi” veya daha da kötüsü “OEL 2 μg/m³” gibi iddialarla "muhafaza ekipmanlarını" pazarlamaya çalışmaktadır. Bu şekilde ekstraksiyon odaları veya kontrol vanaları gibi ekipmanların muhafaza performansının tanımlaması amaçlanmıştır. Son iddia açık bir şekilde yanlış olsa da (OEL ürünle alakalı bir sayıdır), diğer iddialardaki problem de test koşullarının belirtilmemiş olmasıdır. Bu da farklı test malzemeleri, farklı numune cihazları, farklı numune cihazı konumları veya farklı analitik prosedürlerden elde edilen değerlerin kıyasını oldukça zorlaştırmaktadır.

Ayırma vanası teknolojisini icat ettikten sonra GEA, farmasötik şirketlerinden, mühendislik şirketlerinden ve muhafaza ekipmanı tedarikçilerinden oluşan bir uzman çalışma grubu oluşturmak (ISPE çatısı altında) için önderlik etmiştir. Bu grup, yukarıda tartışılan bütün değişkenleri tanımlayan bir kılavuz geliştirmiştir. Kabul edilen test prosedürü, tanımlanan derecede laktoz (diğer maddeler de mümkündür) kullanmakta, ekipmanı tanımlanan ortamda (nem, sıcaklık, hava değişikliği sayısı) kullanmakta ve tanımlı numune alım cihazlarını belirli konumlara yerleştirmektedir. Test, hedeflenen görevin yapılmasını ve 15 dakika için hava toplanmasını (numune alım cihazı filtreleriyle) içermektedir. Filtre analizi, ölçülü miktardaki hava içinde bulunan laktoz miktarını gösterir, bu da ekipmanın muhafaza performansıdır. Ortalama 15 dakikanın kullanıldığı bu performans STTWA (Kısa Vadeli Zaman Ağırlıklı Ortalama) olarak adlandırılmaktadır.

Kaçan toplam toz miktarının ölçülmesi önemli bir husustur. Yüksek etkili API'lerle çalışırken, tozun sadece küçük bir yüzdesi aktif maddeyken, geri kalanı ara maddedir. LTTWA (Uzun Vadeli Ağırlıklı Ortalama), 8 saatlik bir vardiya gibi uzun sürelerdeki muhafaza performansı olarak tanımlanmaktadır. Örneğin, sol tarafta gösterilen şekilde ham madde konteynerinin akışkan yatağa yanaştırılması gibi aralıklı bir maruz kalma mı, yoksa sağ tarafta gösterilen şekilde, tamamen güvenli olmayan bir tablet presinin yanında devamlı bir maruz kalma durumu mu olduğunun belirlenmesi önemlidir.

Operatör

Operatörün maruz kalma durumunu tanımlayan en önemli sayılar ROI (Gerçek Operatör Alımı) ve RDI'dır. (Gerçek Günlük Alım). Bu sayılar, belirli bir süre içinde havada belirli miktarda ilaç konsantrasyonu bulunan bir alanda bulunuyorken operatörün vücuduna giren API miktarını tanımlar. Eğer operatörün nefes alma hızını ve odadaki toz konsantrasyonunu bilirsek, alınan ilaç miktarını hesaplayabiliriz.

Eğer gerçek RDI, ilaca-özel ADE'den az ise, sorun yoktur. Eğer RDI, ADI'den fazlaysa, durumu düzeltmek için önlemler alınmalıdır. Örneğimizde, en etkili yöntem granülatörün daha iyi muhafaza performanslı bir yükleme/boşaltma sistemi eklenmesi suretiyle yükseltilmesidir.