介绍

全球领先的生物技术公司 Genzyme 之前一直在寻找一种 PAT 解决方案，希望能通过测量产品的关键属性来控制所开发产品的高剪切造粒工艺，而不是单纯地依赖基于时间的加工数据或叶轮当前负载数据。Genzyme 后来使用了优化的 Lighthouse Probe™ 来获取造粒工艺中具有代表性的 NIR 数据。本文解释了这些数据与成品水分含量、松密度/堆积密度和粒径之间的关联。

Genzyme 选择 Lighthouse Probe™ 的原因在于该系统可将尽量多的产品暴露于探测器之下。这对高剪切造粒来说是一个至关重要的考量，因为在造粒工艺中，变化有可能迅速发生。而且，光谱仪采用的扫描技术为 FT-NIR，和二极管矩阵类光谱仪相比，它的扫描速度相对较慢。

本文还介绍了在高剪切湿法造粒工艺中如何消除探针污垢。该系统可升级为完整的 GMP 系统以安装于生产中。

背景

Genzyme 正处于临床试验一种新药的第三阶段。API 的粒径较小，因此流动性较差。这对 Genzyme 来说是一种挑战，因为这样的 API 很难制成可供患者使用的制剂。为提升流动性，系统需采用高剪切湿法造粒工艺将 API 与其他赋形剂混合在一起制成颗粒。

Genzyme 选择使用 GEA Lighthouse Probe™，该系统不仅可监控高剪切造粒工艺，而且还能测量和量化颗粒的关键属性。这些测量值可帮助公司监控造粒工艺中的颗粒成型情况，以确保实现理想的粒径分布。

试验期间使用的光谱仪为 FT-NIR 光谱仪。这种技术对于光谱来说虽然分辨率高、信噪比低，但和单色光谱仪（例如二极管矩阵）相比，扫描速度相对较低。因此，光谱仪要想尽可能多地接收造粒工艺中的所有信息，就必须采用大窗口且不会堆积污垢的采样接口。 

试验装置

试验期间使用的光谱仪为 Bruker Matrix-F 光谱仪，它与 PMA-1 10 L 造粒机料碗中的 GEA Lighthouse Probe™ 相连接。Lighthouse Probe™ 插入造粒机机盖观察窗口中的定制插孔中。

试验

试验分析了制造过程 DoE 中的 20 批产品，包括与高剪切湿法造粒步骤相关联的五大因素。系统从造粒工艺中收集 NIR 光谱，扫描速度大约为每五秒钟一根光谱。系统计算从每一个造粒步骤中收集的最后六根光谱的平均值，并根据颗粒属性（例如造粒结束时的水分含量、最终混合产品的粒径和密度）与它们相关联。湿颗粒随后进行盘式干燥处理、研磨并使用润滑剂混合。

在整个造粒工艺中，系统都会针对光谱变化分析主要成分，从而了解造粒工艺发生过程中的具体情况。

结果与讨论

光谱的主要成分分析不仅显示了造粒工艺中的变化，也显示了造粒参数变化导致的影响。从 Hotelling 的 T2 图中可以看出（图 2——仅限下载），与第二批试验品相比，由于第一批试验品添加的水比较少且喷雾速度也比较慢，所以处理时间相对较短。因此可以断定，图中的拐点可能与添加足够水分以激活粘合剂使其形成成品药物时的点相关联。

造粒工艺结束时，平均光谱的关联动态模型实现了良好的关联性，以获取以下值：

• 水分（采用 Karl Fischer 法）
• 最终混合时的粒度分布 D90 值和 D50 值——见图 3（仅限下载）
• 松密度和堆积密度——见图 4（仅限下载）