Herstellung von Tabletten aus wirksamen API, Teil II
Das gesamte Materialförderungskonzept für wirksame API stellt den Steuerungsfaktor bei der Festlegung der Containment-Leistung der gesamten Installation dar. Grundsätzlich besteht die Wahl zwischen zwei Möglichkeiten: Edelstahl oder Einwegsysteme.
Auswahl der passenden Produktionstechnologie
Teil 1 dieses Artikels (Containment-Grundlagen) hat erklärt, dass mehr als die Hälfte aller neuen API als wirksam (OEL <10 μg/m3) klassifiziert werden und dass die Behörden für Gesundheitsschutz und Sicherheit auf der ganzen Welt den Schutz des Personals beim Umgang mit diesen Substanzen erhöhen. Der Artikel hat gezeigt, warum ein wirksames Containment immer besser als persönliche Schutzausrüstungen oder Systeme, die vom menschlichen Verhalten abhängen, ist, und er hat außerdem gezeigt, wie das erforderliche Containment-Niveau auf Grundlage der Grenzwerte für die berufliche Exposition (OEL), der zulässigen Tagesdosis (ADI) und der Kreuzkontaminationsgrenzwerte berechnet werden kann.
In diesem zweiten Artikel werden wir sehen, nach welchen Kriterien Containment-Lösungen aus dem breiten Marktangebot ausgewählt werden können. Der typische Tablettenherstellungsprozess erfolgt in folgenden Stufen:
- Aufteilung der API und Hilfsstoffe
- Zermahlen der Rohstoffe zur Zerstörung von Klumpen
- (Nass-)Granulation mit anschließender Trocknung
- Trockenvermahlung
- Zugabe von Presszusätzen
- Tablettenpressen
- Beschichtung
- Primäre und sekundäre Verpackung.
Für hochaktive API werden meistens IBC (Intermediate Bulk Containers) mit geteilten Absperrklappen verwendet. Die geteilten Absperrklappen stellen eine bewährte Lösung für Öffnungs- und Schließanschlüsse dar. Sie sind in verschiedenen unterschiedlichen Leistungsniveaus erhältlich.
In diesem Fall wird das gesamte für eine Charge erforderliche Material in einen IBC im Dosierbereich geladen, normalerweise unter einer Laminar-Strömungskabine. Dieser IBC wird dann in den Granulationsbereich befördert, wo er über eine geteilte Absperrklappe, sagen wir mit einer Aufgabestation verbunden wird. Der Rohstoff wird dann durch die Schwerkraft (wenn die Raumhöhe dies zulässt) oder einen Vakuumförderer mit Mühle zum Auflösen der Klumpen in den Granulator geladen.
Wenn eine Einweg-Lösung bevorzugt wird, ist das flexible Behältersystem Hicoflex® von GEA die ideale Lösung. Die Hilfsstoffe werden in einem herkömmlichen Behälter transportiert, während die API in einem Handschuhkasten abgewogen und dann über einen Trichter in einen darunter befindlichen Hicoflex®-Beutel weitergeleitet werden. Beide Behälter werden dann über eine integrierte Mühle am Granulatoreingang angeschlossen.
Granulator und Tablettenpresse
Für die Granulationsstufe werden verschiedene Optionen angeboten, aber bei Verwendung von aktiven API ist die Auswahl beschränkt. Bei aktiven API besteht normalerweise nur ein geringer Prozentsatz der Formulierung aus API und diese Rezepturen eignen sich nicht besonders gut für trockene Methoden wie Walzenkompaktierung; der Bau der Maschinen ist unter Berücksichtigung von Containment schwierig und es kommt häufig zu Problemen mit der gleichmäßigen Abgabe der API. Daher ist die Nassgranulation zu bevorzugen. Es gibt vier wesentliche Optionen:
- eine integrierte Linie mit High-Shear-Granulator und Fließbett
- Wirbelschicht-Sprühgranulator
- kontinuierliche Granulation und Trocknung
- Ein-Topf-Verarbeitung.
Der Vorteil von Option 1 ist, dass der effizienteste Granulator mit dem effizientesten Trockner kombiniert werden kann, um einen hohen Durchsatz zu erlangen. Bei der High-Shear-Granulation werden auch Probleme durch Materialabscheidung verhindert, die eine wahre Herausforderung darstellen kann, wenn mikronisierte API verwendet werden. Ein weiterer Vorteil ist die Stabilität des Granulationsprozesses, da z. B. die Möglichkeit besteht, Schwankungen der Rohstoffqualität auszugleichen, indem die Prozessparameter eingestellt werden.
Ein Nachteil ist hingegen, dass diese Konfiguration normalerweise eine relativ lange Stillstandszeit während eines Produktwechsels mit sich bringt. Sie erfordert auch einen qualitativ hochwertigen Granulator. So gewährleisten Systeme mit guten Laufrädern z. B. eine schnelle und gleichmäßige Abgabe der Granulationsflüssigkeit. Dadurch werden anschließende Probleme durch unregelmäßige Trocknung und verlängerte Zeiten zum Mahlen des Granulats nach dem Trocknen verhindert.
Die Wirbelschicht-Sprühgranulation (Option 2) ist ein Ein-Topf-Verfahren mit vielen Vorteilen beim Umgang mit hochaktiven Substanzen. Bei diesem Prozess wird Material mit einer hohen intergranularen Porosität und einem hervorragenden Pressverhalten erzeugt. Bei Verwendung des von GEA entwickelten FlexStream™-Systems zeigt das Granulat auch ausgezeichnete Fließeigenschaften, wodurch die homogene Abfüllung der Matrizen bei der Verpressung gewährleistet wird. Die Filter können zur Reinigung befeuchtet und herausgenommen werden, wodurch ein minimales Kontaminationsrisiko für die Bediener und die Umgebung besteht. Der restliche Teil der Anlage wird einer CIP-Reinigung unterzogen.
Volllinien, wie z. B. die ConsiGma™ von GEA (Option 3) stellen eine gute Alternative zu herkömmlichen Chargensystemen dar. Die einzigen möglichen Probleme sind erstens, dass die meisten existierenden Rezepturen für Chargenmaschinen entwickelt wurden, und zweitens, dass es bisher noch keine bewährte Technologie für die automatische Reinigung von bestehenden kontinuierlichen Granulations- und Trocknungssystemen gibt. Angeschlossene kontinuierliche Systeme bieten jedoch wesentliche Vorteile, also ist es auf jeden Fall sinnvoll, die zukünftigen Entwicklungen im Auge zu behalten. Die ideale Lösung für die Granulation von wirksamen API ist die Ein-Topf-Granulation (Option 4). Sie vereint die Produktionsvorteile eines Granulators mit hoher Scherung und minimaler Oberfläche mit der integrierten Möglichkeit einer CIP-Reinigung und ermöglicht so extrem schnelle Umrüstzeiten.
Nach der Granulation muss die äußere Phase hinzugefügt werden. Dies erfolgt am einfachsten, indem das Trockengranulat über eine integrierte Trockenmühle in einen IBC entleert wird. Nach dem Hinzufügen der äußeren Phase wird durch Trommeln des IBC in einem Container-Mischer ein homogenes Gemisch erzeugt. Dieser IBC kann auch zur Speisung der Tablettenpresse verwendet werden. Zur Verpressung von wirksamem Material stellt das MODUL™-Angebot an Tablettenpressen von GEA eine unübertroffene Lösung dar.
ISPE-Anleitung
