Compresión contenida para HPAPI

Los ingredientes activos farmacéuticos son cada vez más potentes: más de un 50% de todas las nuevas entidades químicas (NCE) se clasifican como de alta potencia (OEL de <10 μg/m³). Además, las autoridades sanitarias y legislativas están cada vez más enfocadas en la protección de los operarios que manipulan estas sustancias. Por último, los fabricantes han desarrollado una enorme variedad de soluciones de contención que hace que sea difícil elegir cuál es más adecuada, incluso para personas con mucha experiencia. Antes de analizar los distintos factores que definen los niveles de contención requeridos y de discutir las posibles soluciones, recordemos algunos conceptos básicos.

Situación reglamentaria

“La primera obligación del empleador es proteger (la salud) de sus empleados”. Aunque la situación reglamentaria es diferente en cada país, esta declaración (tomada de las normas COSHH del Reino Unido) debe considerarse una pauta general a la hora de manipular sustancias de alta potencia. De hecho, aproximadamente un 30% de la población de las sociedades occidentales desarrollará algún tipo de cáncer durante su vida. Si una persona se expone a una sustancia carcinogénica cuando está contratada por una compañía farmacéutica, podrá entablar acciones legales contra dicha compañía. Esto puede llevar a altas indemnizaciones y a una mala reputación de la compañía, a menos que se pueda demostrar que el empleado se encontraba protegido con la mejor tecnología disponible. En este sentido, las normas COSHH indican una clara jerarquía de medidas de control:

• Eliminación en el origen
• Sustitución por un material o forma menos peligrosa
• Reducción de la cantidad por debajo de los límites críticos
• Controles técnicos para evitar la exposición intolerable del personal (manipulación contenida)
• Controles administrativos
• Uso de equipos de protección personal (EPP).

En muchos otros países, no hay ninguna legislación que obligue a esta jerarquía. Muchos países occidentales monitorean las condiciones en que trabajan los operarios en los países desde los que realizan sus importaciones, pues no es ético tolerar las prácticas que crean riesgos de salud y seguridad en otros países del mundo.

Hay buenas razones para este orden de preferencia, sobre todo que los equipos de protección personal deben utilizarse como último recurso (para el mantenimiento; para interacciones necesarias pero imprevistas; o si se establece que cualquier otro método jerárquico superior no tiene éxito). ¿Por qué es así? Primero, los EPP solo protegen al operario. La sustancia peligrosa no está contenida, lo cual causa dificultades, como cambiar los filtros o limpiar las salas y el interior y exterior de los equipos, lo cual se convierte en un problema de contención importante. 

Además, según el EPP que se utilice, los niveles de protección serán limitados. Para los sistemas que aspiran el aire de la sala con un sistema de filtración, los mejores filtros (P3 de acuerdo con EN 149) ofrecen un factor de protección nominal (NPF) de 30. Esto significa que si la concentración de polvo en una sala es de 3 mg/m³ (típico en la producción abierta), la concentración mínima dentro del sistema será de 100 μg/m3. Además, la vida útil del elemento filtrante se reducirá debido a la alta carga de polvo. Esta situación es distinta si se utilizan sistemas con alimentación de aire. Dichos sistemas ofrecen un mejor nivel de protección aunque siguen existiendo algunos puntos problemáticos. El rendimiento de estos sistemas depende en gran medida del operario y en la mayoría de países no se permite que la salud (e incluso la vida) del operario quede en manos de ellos. El trabajo con trajes herméticos a gases es muy desagradable: calor, humedad, mala visibilidad y movimientos limitados. Esto produce una baja productividad del operario, que necesita frecuentes descansos.

También debemos tomar en cuenta los costes ocultos asociados, como el gran número de sistemas que se necesitan, la vida útil limitada de los trajes y los filtros; el coste del suministro de aire limpio, y el requisito de disponer de áreas de vestuario y almacenamiento adicionales. Dichas áreas son críticas para el rendimiento de los sistemas. Después de trabajar en una zona contaminada, el exterior del traje está contaminado con el API. Esta contaminación debe ser eliminada mediante ducha seca o mojada. Sea cual sea el método que se elija, los residuos remanentes, especialmente los de sustancias de alta potencia como productos hormonales u oncológicos, siguen siendo críticos.

Es necesario comprender hasta qué punto son eficaces los trajes herméticos a gases. Se supone erróneamente que ofrecen una total protección, aunque los factores NPF y APF (factores de protección aplicada) típicos se muestran en la Tabla I. Estos factores representan la realidad de las operaciones diarias. Si seguimos con el ejemplo anterior, esto significa que una concentración de polvo de 3 mg/m³ en la sala producirá un nivel de exposición mínimo del operario con traje hermético de 15 μg/m³.

Riesgos de la Contención

En la mayoría de procesos de producción, los API están dentro de máquinas o recipientes que son más o menos herméticos. El principal riesgo de que el material escape al medio ambiente ocurre cuando hay que conectar o desconectar dos de dichas máquinas, cuando hay que obtener muestras, o cuando es necesario limpiar las máquinas al final de la campaña de producción. Antes de discutir los riesgos para la salud del operario, debemos considerar la posibilidad de que se produzca contaminación cruzada. Incluso en las instalaciones multiproducto mejor diseñadas ocurre contaminación cruzada. Hay que considerar cuánta contaminación cruzada es admisible y cómo puede garantizarse que su nivel real se mantenga siempre por debajo de los límites de aceptación.

Contaminación cruzada

La cantidad de contaminación cruzada permitida viene dictada por la potencia de los productos manipulados. La definición más frecuente de niveles aceptables es la siguiente: en la dosis diaria máxima del segundo producto solo debe encontrarse 1/1000 de la dosis diaria mínima del principio activo del primer producto. Si comparamos unos comprimidos de paracetamol (dosis diaria máxima de 4.000 mg) con unos anticonceptivos orales típicos (con una dosis diaria máxima de 0,02 mg), observamos que el nivel aceptable de contaminación cruzada en el caso 2 difiere en un factor de 200.000 con respecto al caso 1. Un método frecuente para reducir la contaminación cruzada en instalaciones multiproducto consiste en tener salas de producción separadas, esclusas y cascadas de presión. Esto es adecuado para productos menos críticos, pero cuando se manipulan sustancias muy potentes, la única manera de proteger la salud del operario y garantizar los demás productos es una estricta contención.

¿Cuánta contención?

En un mundo perfecto, ningún operario se expondría a una sola molécula de una sustancia dañina, pero en el mundo real esto es imposible. Hay tres factores que dictan la cantidad de contención necesaria y, por tanto, cuál es el mejor método de contención: la naturaleza y especialmente la potencia del API manipulado, el tipo de proceso que ejecutar y por último, el régimen de trabajo de los operarios.

El producto

La potencia de una sustancia normalmente se caracteriza por su límite de exposición ocupacional (OEL) o por su exposición diaria aceptable (ADE). La ADE indica la cantidad absoluta de una sustancia farmacéutica que puede absorber un operario sin que tenga ningún efecto negativo en su salud. El OEL indica la máxima concentración de una sustancia farmacéutica que se puede tolerar en la atmósfera de la sala de producción sin que exista un efecto negativo en la salud del operario. Los valores de las sustancias conocidas se indican en los manuales ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 e ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Suplementos 2003. De acuerdo con dichos manuales, el OEL del paracetamol es 10 mg/m3, mientras que el del etinilestradiol es 35 ng/m3. Es importante que se comprenda que estos valores se basan en determinadas hipótesis. Además, el valor puede ser diferente durante el ciclo de vida de la sustancia, sobre todo después de conocerse más datos toxicológicos. Si el OEL no puede consultarse en la documentación, es posible determinar su valor matemáticamente.

Además, para describir la potencia de una sustancia farmacéutica se utiliza con frecuencia un sistema de categorización que clasifica todas las sustancias de alta potencia entre 1 (menos potente) y 5 (más potente). Esto permite que los equipos de producción sean clasificados como adecuados para fabricar un compuesto de clase X, además de indicar al operario la potencia de una sustancia. Sin embargo, a la hora de asumir este sistema de clasificación sencillo, hay que considerar dos factores importantes: no es totalmente universal y casi todas las compañías tienen su propio sistema. No se toma en cuenta la dilución del API con excipientes. La manipulación de una mezcla que contenga un 80% de un “API de clase 3” puede exigir un nivel de contención superior que manipular una mezcla con un 5% de un “API de clase 5”.

Por lo tanto, se cuestiona el concepto de líneas de producción adecuadas para la producción de todas las clases de un compuesto X. Al no considerar la dilución (no todas las sustancias manipuladas son un API puro, especialmente cuando se trata de sustancias de muy alta potencia; con frecuencia, un alto porcentaje de la mezcla se compone del excipiente), ni el número real de operaciones o que todos los operarios no estén siempre presentes, se simplifican en exceso las circunstancias.

El equipo

Los proveedores no especializados intentan promocionar sus “equipos de contención” con declaraciones como “3 μg/m³”, “mejor que 1 μg”, o lo que es incluso peor, “OEL 2 μg/m³”. Dichas declaraciones intentan describir el rendimiento de contención de algunos equipos como cabinas de extracción o válvulas. Aunque es obvio que la última declaración mencionada es errónea (pues el OEL es una cifra asociada a un producto), el problema con las demás es que no definen las condiciones de prueba. Esto hace que sea muy difícil comparar las cifras que se obtienen, pues se utilizan distintos materiales de prueba, muestreadores, posiciones en el muestreador y procedimientos analíticos.

Después de inventar la tecnología de válvula dividida, GEA tomó el liderazgo para aglutinar (bajo el paraguas de ISPE) un grupo de trabajo de expertos provenientes de compañías farmacéuticas, empresas de ingeniería y proveedores de equipos de contención. Dicho grupo de expertos desarrolló unas directrices en que se definieron las variaciones antes mencionadas. El procedimiento de prueba aceptado hace uso de lactosa de grado definido (se permiten otras sustancias), con equipos en un entorno específico (en cuanto a humedad, temperatura, número de cambios de aire), y con los muestreadores colocados en posiciones definidas. La prueba implica realizar la tarea prevista y obtener muestras de aire (mediante los filtros de los muestreadores) durante 15 minutos. Al analizar los filtros, se indica la cantidad de lactosa en una cantidad medida de aire, que es el rendimiento de contención del equipo. Con una duración promedio de 15 minutos, este procedimiento se denomina media ponderada a corto plazo (STTWA).

Hay que tener en cuenta que se mide la cantidad total de polvo que escapa. Cuando se trata de API de alta potencia, solo un pequeño porcentaje de la mezcla del polvo es activo, mientras que el resto es excipiente. La media ponderada a largo plazo (LTTWA) se define como el rendimiento de contención durante un periodo de tiempo más largo, normalmente un turno de 8 horas. Hay que distinguir si existe una exposición intermitente, como se muestra en el lado izquierdo, que se genera, por ejemplo, al transferir un contenedor con materia prima a un lecho fluidizado, o si la exposición es permanente, como se indica en el lado derecho, debido a que una prensa para comprimidos que no es totalmente segura.

El operario

Las cifras más significativas que describen la exposición del operario son la ingesta real (ROI) y la ingesta diaria real (RDI). Estas cantidades indican la proporción de API que ingresa en el organismo del operario cuando este se encuentra presente durante un periodo de tiempo en un área en que hay una una concentración atmosférica específica de una sustancia. Si conocemos la frecuencia respiratoria del operario y la concentración de polvo en la sala, podemos calcular la ingesta de la sustancia farmacéutica.

Si la RDI real es inferior a la ADE específica de la sustancia, no hay ningún problema. Cuando la RDI es superior a la ADE, es necesario tomar medidas para paliar la situación. En nuestro ejemplo, la manera más eficaz sería renovar el granulador añadiéndole un sistema de carga/descarga que tuviera un mejor rendimiento de contención.