Cómo fabricar comprimidos con ingredientes activos potentes, Parte II
El concepto general de manipulación de materiales para ingredientes API de alta potencia es un factor determinante en cuanto al rendimiento de contención de las instalaciones. Hay dos opciones básicas: sistemas de acero y sistemas desechables.
Selección de la Tecnología de Producción
En la Parte 1 de este artículo (Conceptos sobre Contención) se explicaba que más de la mitad de los API nuevos se categorizan como potentes (OEL de <10 μg/m3), y que las autoridades sanitarias y legislativas están reforzando la protección de los operarios que trabajan con dichas sustancias. El artículo demostraba por qué una contención eficaz siempre es mejor que utilizar sistemas o equipos de protección personal basados en el comportamiento humano, y también explicaba cómo calcular el grado de contención exigido en base al límite de exposición ocupacional (OEL), la ingesta diaria aceptable (ADI) y la contaminación cruzada admisible.
En este segundo artículo describimos cómo elegir unas soluciones de contención a partir de la gran variedad de equipos que existe en el mercado. Un proceso de fabricación de comprimidos típico tiene los pasos siguientes:
- dispensación del API y los excipientes
- trituración de la materia prima para destruir los grumos
- granulación (húmeda) con posterior secado
- trituración seca
- adición de lubricantes
- compresión de los comprimidos
- revestimiento
- empaquetado primario y secundario.
Los contenedores intermedios (IBC) con válvulas de mariposa divididas son los sistemas de manipulación utilizados con más frecuencia para API de alta potencia. Dichas válvulas de mariposa ofrecen una solución demostrada para apertura y cierre de conexiones. Están disponibles con distinto nivel de rendimiento.
En este caso, todo el material del lote se carga en un contenedor intermedio que está en el área de dispensación, típicamente por debajo de una cabina de flujo laminar. Después este contenedor se traslada al área de granulación, donde se acopla mediante una conexión de válvula de mariposa dividida a una estación de descarga, por ejemplo. La materia prima se carga en el granulador por gravedad (si la altura de la sala lo permite) o mediante un transportador de vacío con una trituradora para eliminar los grumos.
Si se prefiere una solución desechable, la respuesta es nuestro sistema de contenedor flexible Hicoflex®. Los excipientes se manipulan en un contenedor convencional en que el API se pesa dentro de una caja de guante y se transfiere por un embudo a una bolsa Hicoflex® situada por debajo. Ambos contenedores están conectados mediante una trituradora integrada a la entrada del granulador.
Granulador y Prensa para Comprimidos
Existen varias opciones para la etapa de granulación, aunque el uso de ingredientes API de alta potencia limita, de alguna manera, las opciones. Con los API muy potentes, solo un pequeño porcentaje de la formulación se compone del ingrediente; además, estas recetas no son demasiado adecuadas para métodos en seco como la compactación por rodillos; las máquinas son difíciles de diseñar con la contención adecuada y suele haber problemas para conseguir una distribución homogénea del ingrediente activo. Como resultado, se prefiere la granulación húmeda. Hay cuatro opciones principales:
- una línea integrada que consiste de un granulador de alta cizalla y un lecho fluidizado
- un granulador por pulverización en lecho fluidizado
- granulación continua y secado
- proceso en una sola unidad
La primera opción tiene la ventaja de que permite combinar el granulador y el secador más eficientes para conseguir una alta producción. La granulación de alta cizalla también evita cualquier problema con la separación de los materiales, que puede ser complicada cuando se utilizan ingredientes farmacéuticos activos micronizados. Otra de sus ventajas es la robustez del proceso de granulación, que ofrece, por ejemplo, la capacidad de compensar las fluctuaciones de calidad de la materia prima si se ajustan los parámetros de proceso.
Un factor en contra es que esta configuración suele implicar un tiempo de inactividad relativamente largo para el cambio de producto. También se requiere un granulador de alta calidad. Los sistemas con buenos impulsores, por ejemplo, garantizan una distribución rápida y homogénea del líquido granulado. Esto evita posteriores problemas de secado irregular y que se tarde en triturar los gránulos después de secarlos.
La granulación por pulverización en lecho fluidizado (opción 2) es una operación en un solo recipiente, lo cual constituye una enorme ventaja a la hora de manipular sustancias de alta potencia. Este proceso también crea un material con una porosidad intergranular más alta y con una excelente respuesta a la compresión Con el sistema FlexStream™ desarrollado por GEA, los gránulos también presentan excelentes propiedades de flujo, lo que garantiza el llenado homogéneo de las matrices durante la compresión. Los filtros se pueden mojar para limpiarlos y se retiran con un riesgo mínimo de contaminación para los operarios o el entorno. La parte restante del procesador se puede limpiar in situ.
Las líneas continuas como ConsiGma™ de GEA (opción 3) también son una buena alternativa a los sistemas de lotes convencionales. Los únicos posibles problemas es que la mayoría de recetas existentes están desarrolladas para máquinas de lotes y que la limpieza automática de los sistemas existentes de granulación y secado continuo aún no es una tecnología demostrada. Los sistemas continuos conectados ofrecen ventajas significativas, por lo que aconsejamos mantenerse al día en cuanto a su futuro desarrollo. La solución idónea para la granulación de ingredientes API de alta potencia es el recipiente único (opción 4). Esta solución combina las ventajas de proceso de un granulador de alta cizalla y área superficial mínima con una función incorporada CIP, a fin de ofrecer unos tiempos de cambio de producto muy rápidos.
Es necesario agregar la fase externa después de realizar la granulación. Esto es más sencillo si los gránulos secos se descargan mediante una trituradora en seco integrada a un contenedor intermedio. Después de añadir la fase externa, se consigue una mezcla homogénea por agitación del contenedor intermedio en un aglutinador. El contenedor intermedio también puede utilizarse para alimentar la prensa para comprimidos. La gama de prensas MODUL™ de GEA ofrece una extraordinaria solución para la compresión de materiales de alta potencia.
Guía de ISPE
