Le développement de la fabrication continue

Traditionnellement, le secteur pharmaceutique a appliqué des processus de fabrication par lot pour produire des médicaments qui y sont chargés avant le démarrage du processus, et qui sont déchargée à la fin. Ironie du sort, les secteurs les moins réglementés sont passés à la fabrication continue (CM) au moment de la révolution industrielle. La CM, durant laquelle le matériel est chargé et déchargé du processus de façon simultanée, est généralement jugée plus efficace. Elle assure la plus grande qualité du produit.

Lors d'une étude de cas récente sur GEA (Envisioning the Factory of the Future, vision de l'entreprise du futur), les auteurs ont remarqué : « Le fait que le secteur pharmaceutique soit sous pression n'est peut-être pas étonnant. De nombreux pays réduisent le budget de la santé, d'où la baisse des prix et des taux de remboursement. Cette évolution a une influence négative sur les bénéfices bruts et le volume des ventes. La concurrence accrue de la part des laboratoires qui produisent les produits génériques et tentent par tous les moyens d'augmenter leur part de marché est une menace constante. Le taux de succès en recherche et développement des laboratoires pharmaceutiques éthiques diminue, tandis que les brevets des gros producteurs baissent lentement, mais sûrement ».

Tous ces facteurs ont contribué à la baisse des revenus des laboratoires. Si l'augmentation du budget de la recherche et du développement est nécessaire pour maintenir les lignes d'approvisionnement et les profits, tous les services et toutes les fonctions liés à la chaîne d'approvisionnement de la production des médicaments doivent augmenter leur efficacité de manière significative. Le développement du produit doit être plus rapide : la réduction des coûts, l'économie accrue de la production et une fabrication plus flexible sont la clé, et les technologies CM peuvent apporter une contribution importante à l'atteinte de ces objectifs.

Tout comme l'efficacité des coûts, les réglementations constituent elles aussi un obstacle lors que l'implémentation d'une nouvelle technique. Toutefois, suite à l'introduction de la notion de qualité technique (QbD) dans les lignes directrices (Q8/9/10) de la Conférence internationale de l'harmonisation (ICH) et à l'adoption de la part du Secrétariat américain aux produits alimentaires et pharmaceutiques (Food and Drug Administration, FDA) de l'initiative Qualité pharmaceutique pour le 21ème siècle : une approche basée sur le risque, la CM a été activement encouragée.

Granulation continue

La granulation par voie humide est largement utilisée dans les processus de l'industrie pharmaceutique, car elle joue un rôle important dans l'amélioration des propriétés du flux, de l'homogénéité et la capacité de compression des mélanges de poudre à dosage solide. Les granulateurs à lit fluidisé et les mélangeurs à grand cisaillement sont généralement utilisés pour les processus de granulation par voie humide ; ces deux techniques se distinguent des autres par la méthode d'agitation des solides qu'elles emploient et par la méthode de croissance des granulés, mais toutes les deux sont utilisées depuis longtemps dans le développement et la fabrication des médicaments. Toutefois, ces dernières années les techniques de granulation quasi-continue et continue ont été identifiées comme un moyen de réduire le temps de distribution sur le marché et d'augmenter la rentabilité de la production.

La granulation traditionnelle par lot est longue et coûteuse. De plus, la plupart des problèmes de mise à niveau associés aux processus de granulation par lot peuvent être évités en appliquant un processus de granulation continue ; le même équipement peut être utilisé, avec des paramètres de processus différents, pour passer de la production de laboratoire à la production à grande échelle.

Le secteur commençant à faire preuve d'un intérêt grandissant à l'égard de la CM, certains des plus grands laboratoires pharmaceutiques, leaders dans le domaine de la recherche, ont rapidement adopté cette technologie et ont étudié son potentiel. Dans leur tentative d'évaluer le marché de la technologie CM pour le dosage solide par voie orale (OSD), une équipe de projet de l'un de ces laboratoires a été mise en place afin de d'évaluer la décision stratégique basée sur la science et sur le risque en faveur de cette technologie de fabrication, et de sélectionner l'équipement et le fournisseur les plus adaptés. Ils se sont concentrés sur la granulation par voie humide à grand cisaillement et la technologie de séchage de GEA.

ConsiGma™

ConsiGma™ est une plateforme multifonctionnelle conçue pour transformer la poudre en comprimés enrobés lors du développement, des volumes pilote, cliniques et de production dans une seule unité compacte. Le système peut effectuer le dosage et le mélange du matériel brut, la granulation par voie sèche ou humide, le séchage, la compression et le contrôle qualité, le tout sur une seule ligne. En produisant des granulés de manière continue, la taille des lots est déterminée par la durée de fonctionnement de la machine. De plus, au vu vu de sa conception innovante, ConsiGma™ réduit largement la quantité de déchets produits au démarrage et à l'arrêt par rapport aux méthodes conventionnelles. La qualité est mesurée tout au long du processus, ce qui permet de réduire largement le coût par comprimé.

ConsiGma™ a été développé conformément à l'initiative QbD de la FDA. Il répond aux exigences du secteur en matière de réduction des risques et de plus grande qualité, tout en évitant les longueurs et les frais de validation, ainsi que la mise à l'échelle afin de lancer les produits sur le marché plus rapidement et à moindre coût. La flexibilité inhérente permet aux fabricants de répondre à la demande, de réduire au minimum l'usage coûteux des salles blanches et de réduire les frais d'inventaire.

Le contrôle du processus avancé intégré, disponible en option, ainsi que les outils PAT, permettent de surveiller la production afin de concevoir la qualité des produits dès les premières phases. ConsiGma™ fournit un résultat maximum tout en économisant l'énergie, il a été testé à l'aide de 100 formules différentes. Il est prêt à être utilisé par de grands laboratoires pharmaceutiques et de grands centres de recherche et de fabrication éthiques et génériques à travers le monde.

Étude de cas

L'équipe de projet d'un laboratoire pharmaceutique majeur a entamé une étude de faisabilité approfondie afin d'évaluer les capacités et les contraintes de la technologie ConsiGma™, ainsi que les caractéristiques du processus. Pour renforcer l'étude de cas, ils ont sélectionné une formule représentant leur portefeuille de processus par lot pour la granulation à lit fluidisé conventionnelle et se sont concentrés sur quatre élémente clé : le temps, la qualité, le coût et la flexibilité. Les paramètres de production ont été définis à l'aide d'un protocole expérimental (Design of Experiment, DoE) sur une période relativement courte, sur une petite quantité de produit et sur quelques essais seulement. La stabilité et la reproductibilité du processus ont été établies durant un certain nombre de cycles longs, à l'aide de techniques de mesurage en ligne.

Après l'analyse soigneuse des données du processus et du contrôle qualité (CQ) issues des cycles longs, l'équipe du projet a pu confirmer la stabilité du processus et évaluer les fluctuations de la sensibilité du processus dues à des modifications environnementales mineures. La corrélation parfaite entre les données du processus et les données CQ des comprimés ont permis à l'équipe de confirmer que les réglages et les plages du procédé prouvaient de manière satisfaisante la résistance du processus.

Lorsque la CM est utilisée, le développement du processus est largement plus rapide (car les DoE sont plus efficaces). Le transfert de technologie est également plus rapide, car la mise à niveau et le transfert de procédé sont réduits, voire même éliminés, et la durée des cycles est plus courte grâce à l'élimination des phases de stockage entre les différentes opérations de l'unité. Avec ConsiGma™ 25 par exemple, la mise à l'échelle est éliminée : les paramètres de granulation peuvent être directement transférés à la production, car le granulateur est conçu comme ConsiGma™ 1.

Du point de vue de la qualité, la surveillance et le contrôle accrus du processus permettent à l'opérateur de résoudre rapidement les écarts par rapport aux paramètres opératoires normaux, ce qui assure que le processus est plus stable et constant. L'interface utilisateur est très conviviale, grâce à la technologie à écran tactile et au graphisme utilisateur logique.

La réduction des coûts est un élément fondamental de l'industrie actuelle, en particulier pour ce qui est des frais de développement, d'investissement, de production, de la consommation d'énergie, du CQ et de l'inventaire. Le développement plus rapide et les efforts de mise à niveau réduits influeront naturellement sur les frais de développement, tandis que l'empreinte réduite sur l'équipement réduira les frais d'investissement ainsi que ceux qui sont liés à la consommation d'énergie pour le système HVAC. La surveillance en ligne et les essais de libération en temps réel réduiront les frais du CQ et élimineront, nous le rappelons, les frais de stockage intermédiaire, puisque les différentes opérations de l'unité seront rattachées les unes aux autres. Enfin, ConsiGma™-1 est conçu pour être facile à déployer. Il s'adaptera aux laboratoires de plus petite taille et pourra être transporté facilement partout où il sera nécessaire. Le système ne demandant que les utilités standards, comme l'eau et l'air comprimé, il est pratiquement prêt-à-l’emploi. Il peut être configuré pour la granulation par fusion.

Conclusion

L'étude a montré que grâce à la technologie ConsiGma™, le développement du procédé peut être plus rapide et bien plus stable, à l'aide d'une quantité réduite d'API. En estimant que le développement et la fabrication commerciale sont effectués sur une ligne ConsiGma™-25, le transfert de technologie est redondant, ce qui permet en substance de réduire le temps de mise sur le marché et les frais. Grâce à la technologie du processus flexible, la polyvalence du système a été testée durant le développement du processus, démontrant l'efficacité et l'efficience des DoE. La stabilité et la résistance du processus ont été prouvés durant les cycles longs et en temps réel. Les mesures effectuées en ligne ont montré leur capacité de surveiller les processus en fonction des attributs intermédiaires et du produit fini (et de détecter les changements mineurs de ces attributs).

Les avantages de la fabrication continue

• vérification continue de la qualité
• libération du produit en temps réel
• réduction des coûts
• meilleure efficacité de l'énergie
• empreinte carbone réduite
• durée de lancement sur le marché réduite
• plus grande flexibilité tout au long de la durée de vie du produit
  • la taille du lot dépend du temps de production, non pas de la taille de la machine
  • le même équipement peut être utilisé pour la R&D et la production
  • différentes technologies peuvent être associées sur une même plateforme
• meilleure qualité
  • outils PAT
  • régime permanent et meilleur contrôle de la production.

L'exemple cité dans cet article nous permet de conclure que la CM est idéalement adaptée au développement QdB et à la production de médicaments de grande qualité dont la durée de développement est réduite. Comme l'a souligné récemment la revue AAPS Newsmagazine, ce sont les patients qui bénéficient en fin de compte de ces avantages. La CM permet de créer des usines de production plus petites, plus efficaces du point de vue opérationnel, plus respectueuses de l'environnement et plus économiques. De plus, l'intégration de PAT complémentaires pour la libération en temps réel (RTR) assure une meilleure efficacité et réduit considérablement le travail de CQ.