Production en continu avec l'enrobeuse ConsiGma™
Pour examiner le procédé de fabrication en continu, rationaliser et accélérer le développement de ses médicaments, Vertex Pharmaceuticals, Inc. s'est associé à GEA de manière à améliorer la technologie utilisée et mettre en œuvre des procédés de fabrication en continu primaires et secondaires.
Traitement intégré
Pour examiner le procédé de fabrication en continu, rationaliser et accélérer le développement de ses médicaments, Vertex Pharmaceuticals, Inc. s'est associé à GEA Pharma Systems pour améliorer sa technologie et mettre en œuvre des procédés de fabrication en continu en continu primaires et secondaires. La société utilisait au départ des machines autonomes fonctionnant en semi-continu (granulateur humide à double vis) ; les formulations étaient ainsi développées et produites en mode « discontinu ». Un prototype ConsiGmaTM-25 a ensuite été acquis pour faciliter la production de batchs cliniques à grande échelle. Un dispositif de développement et de lancement « multiproduits » (DLR) a en outre été installé pour la fabrication simultanée de plusieurs produits pharmaceutiques en mode continu, depuis le mélange des excipients individuels, aux comprimés pelliculés, en incorporant la technologie analytique de processus PAT, qui permet une libération des batchs en temps réel.
Privilégiant l'intégration d'étapes de traitement distinctes dans un procédé en continu, tout en veillant à ce que l'installation soit adaptée à un usage multiproduits, l'installation DLR devait intégrer le procédé de granulation par voie humide en phase continue, le séchage à lit fluidisé et la compression de comprimés, le mélange initial et l'enrobage final des comprimés, ainsi que l'option de granulation par voie sèche et de compression directe, comme alternative à la granulation par voie humide. Le dispositif, qui comprend de nombreux points PAT destinés à surveiller et caractériser les produits intermédiaires et les produits finis, a également été conçu pour la libération de batchs en temps réel. Les seuls travaux de développement du logiciel (pour exécuter le contrôle des procédés et les boucles de commande en contre réaction PAT) se sont révélés extrêmement complexes.
Le procédé commence par le mélange du PPA avec les excipients, acheminés par des doseurs pondéraux dans un mélangeur en continu, en ligne. Après le mélange initial, la machine peut être configurée pour que le mélange s'écoule dans un granulateur humide double vis (granulation par voie humide), un compacteur à rouleaux (granulation par voie sèche) ou directement dans un deuxième mélangeur en ligne (compression directe). Dans le cas de la granulation par voie humide, les granulés sont séchés dans un sécheur à lit fluide segmenté avant d'être envoyés au broyeur. Pour la granulation par voie sèche, le broyage intervient directement après la granulation.
Le mélange final est ensuite traité dans le deuxième mélangeur en ligne et comprimé au moyen d'une presse Courtoy MODULTM P, équipée d'un système de graissage des têtes de poinçon. Cela permet de faciliter la production de comprimés à forte concentration médicamenteuse et PPA « collants », tout en limitant les problèmes de collage au poinçon et aux motifs du poinçon. L'enrobage des noyaux des comprimés est réalisé dans l'une des deux enrobeuses pour enrobage par pelliculage en semi-continu.
Le DLR comprend dix systèmes PAT permettant de contrôler le fonctionnement de chaque unité, en faisant appel à la technologie proche infrarouge, de diffusion Raman et de diffusion de lumière par les particules. La qualité est documentée après chaque opération, jusqu'à l'activation des tests de libération en temps réel.
Recherches avancées sur la mise au point de médicaments
La production en continu se prête parfaitement au développement de la qualité technique et à la fabrication de médicaments d'excellente qualité, avec des délais de développement réduits, ce qui en fin de compte profite aux patients. La production en continu devrait conduire à des usines de fabrication commerciale plus petites, plus productives, plus respectueuses de l'environnement et nécessitant une main-d'œuvre moins importante mais hautement qualifiée. Cela rend le retour de la production aux États-Unis plus attrayant et économiquement viable. L'intégration extensive de la technologie analytique de processus pour permettre la libération des batchs en temps réel, améliore la productivité et réduit la durée des cycles de manière significative, entrainant une baisse des stocks et une plus grande souplesse, pour satisfaire aux exigences du marché. Qui plus est, la surveillance et le contrôle en temps réel réduisent les risques de défaillances des produits et diminuent les pertes.
Les coûts associés au passage des procédés de fabrication de batchs traditionnels aux procédés de fabrication en continu peuvent être compensés par les économies faites sur les PPA durant la phase de développement, notamment pour les produits avec une concentration médicamenteuse élevée, les grands volumes commerciaux ou les PPA onéreux. Le recours à la production en continu pour les produits en cours de développement, peut être perçu comme étant plus risqué sur cette période de transition, du fait des nouvelles technologies de production et du cadre réglementaire restant à définir. Cependant, une fois la période de transition réussie et cette technologie bien implantée, le développement de processus en continu est nettement moins risqué, du fait de l'élimination des risques de mise à l'échelle et d'une plus grande compréhension des procédés à un stade plus précoce de la phase de développement. Par conséquent, la production en continu convient aussi bien au développement du QbD et à la fabrication de médicaments d'excellente qualité, qu'aux traitements innovants bénéficiant de délais de développement très courts, ce qui signifie un accès plus rapide à des médicaments capables de sauver des vies.
Accélération du délai de mise sur le marché
