Introduzione

Genzyme, una delle principali società biotecnologiche al mondo, stava cercando una soluzione PAT per controllare la granulazione ad alto taglio di un prodotto in fase di sviluppo misurando una caratteristica critica del prodotto, piuttosto che affidarsi esclusivamente alla lavorazione in base al tempo o al carico corrente dell'agitatore. La società ha usato una Lighthouse Probe™ ottimizzata per ottenere i dati NIR rappresentativi di un processo di granulazione. Questo articolo illustra come i dati sono poi stati correlati alla percentuale di umidità, alla densità apparente/di compattazione e alle dimensioni delle particelle del prodotto finale. 

La scelta di una Lighthouse Probe™ è stata motivata dall'intenzione di esporre la maggior quantità di prodotto possibile al rilevatore. Questa considerazione era molto importante in un processo di granulazione ad alto taglio in cui si possono verificare rapidi cambiamenti. Inoltre la tecnologia di scansione usata nello spettrometro era la FT-NIR, che ha una velocità di scansione particolarmente bassa rispetto agli spettrometri ad array di diodi. 

L'articolo descrive anche come è stato risolto il problema della contaminazione della sonda, utilizzandola in un processo di granulazione a umido ad alto taglio. Il sistema può essere ottimizzato in un sistema completamente conforme alle norme GMP per l'installazione durante la produzione.

Premesse

Genzyme stava per eseguire la terza fase delle sperimentazioni cliniche di un nuovo farmaco. L'API aveva particelle di dimensioni ridotte e conseguenti proprietà di scarsa scorrevolezza. Per Genzyme ciò costituiva un problema per quanto riguarda il dosaggio da somministrare al paziente. Per migliorare le caratteristiche di scorrevolezza, l'API doveva essere realizzato in granuli con altri eccipienti mediante un processo di granulazione a umido ad alto taglio.

Genzyme decise di usare Lighthouse Probe™ di GEA per monitorare il processo di granulazione ad alto taglio, misurare e quantificare gli attributi critici dei granuli. Queste misurazioni hanno consentito alla società di monitorare la formazione dei granuli durante il processo per ottenere una distribuzione ottimale delle dimensioni dei granuli.

Nell'esperimento è stato utilizzato uno spettrometro FT-NIR. Questa tecnologia, oltre ad avere un'elevata risoluzione e un basso rapporto segnale/rumore dello spettro, presenta una velocità di scansione relativamente bassa, rispetto agli spettrometri a base monocromatica, come quelli ad array di diodi. Pertanto, affinché lo spettrometro riceva il maggior numero possibile di informazioni su ciò che sta accadendo durante il processo di granulazione, era necessaria un'interfaccia campione con un'ampia finestra che non subisse alcuna contaminazione. 

Configurazione dell'esperimento

Nell'esperimento è stato utilizzato uno spettrometro Matrix-F Bruker collegato a una Lighthouse Probe™ di GEA in un cestello del granulatore PMA-1 10 L. La Lighthouse Probe™ è stata inserita attraverso un'apertura su misura nella finestra d'ispezione del coperchio del granulatore.

L'esperimento

L'esperimento ha analizzato 20 batch in un DoE del processo di produzione che includeva cinque fattori correlati alla fase di granulazione a umido ad alto taglio. Gli spettri NIR sono stati raccolti dal processo di granulazione a una velocità di scansione di circa uno spettro ogni cinque secondi. È stata calcolata la media degli ultimi sei spettri raccolti da ogni fase di granulazione e confrontata con gli attributi dei granuli, come il contenuto di acqua alla fine della granulazione, nonché le dimensioni e la densità delle particelle del prodotto finale miscelato. I granuli umidi sono stati poi essiccati, macinati e miscelati con un lubrificante.

L'analisi dei componenti principali è stata eseguita al cambiamento degli spettri durante l'intero processo di granulazione per ottenere informazioni su quanto stava accadendo durante il processo di granulazione.

Risultati e discussione

L'analisi dei componenti principali degli spettri ha evidenziato variazioni del processo di granulazione e gli effetti di tali variazioni sui parametri di granulazione. Ciò è visibile nel grafico T2 di Hotelling (figura 2 - solo download), dove il primo batch dell'esperimento ha un tempo di processo più breve a causa della minor quantità di acqua aggiunta e una minor velocità di spruzzatura rispetto al secondo batch. Si pensa che le inflessioni indicate nel grafico possano essere correlate al punto in cui viene aggiunta una quantità di acqua sufficiente ad attivare il legante nella formulazione del farmaco. 

Al termine del processo di granulazione si è ottenuto un modello dinamico che ha consentito di correlare la media degli spettri ai seguenti fattori:

• acqua secondo Karl Fischer
• valori D90 e D50 delle dimensioni delle particelle per la miscelazione finale  – vedere figura 3 (solo download)
• densità apparente e di compattazione - vedere figura 4 (solo download)