Comprimitura in ambiente di contenimento per HPAPI

Gli API stanno diventando sempre più potenti: oltre il 50% di tutte le nuove sostanze chimiche (NCE) è classificato come altamente attivo (OEL <10 μg/m³). Inoltre, le autorità preposte alla tutela della salute e della sicurezza in tutto il mondo stanno focalizzandosi sempre più sulla protezione degli operatori che lavorano con queste sostanze. E infine, i fornitori di vari componenti hardware hanno sviluppato un'enorme varietà di soluzioni di contenimento, rendendo difficile decidere qual è la migliore, anche a persone esperte. Prima di esaminare i fattori che definiscono i livelli di contenimento richiesti e di discutere delle possibili soluzioni hardware, sono necessarie alcune considerazioni sul contenimento.

Situazione normativa

“Il primo dovere del datore di lavoro è proteggere (la salute dei suoi) dipendenti”. Nonostante la situazione normativa sia diversa da un Paese all'altro, questa affermazione (tratta dalle norme COSHH del Regno Unito) deve essere considerata come una regola generale quando si devono trattare sostanze altamente attive. Infatti, circa il 30% della popolazione delle società occidentali sviluppa una forma di cancro nel corso della propria vita. Se una persona è stata esposta a una sostanza cancerogena lavorando per un'azienda farmaceutica, esiste la possibilità che intenti un'azione legale contro di essa. Ciò potrebbe determinare notevoli costi di risarcimento e una pessima pubblicità, a meno che l'azienda non sia in grado di dimostrare che il personale è stato protetto avvalendosi della migliore tecnologia disponibile. Le norme COSHH del Regno Unito definiscono una chiara gerarchia di misure di controllo:

• eliminazione alla fonte
• sostituzione con materiali o forme meno pericolosi
• riduzione della quantità al di sotto dei limiti critici
• controlli tecnici per evitare un'esposizione intollerabile del personale operativo (manipolazione in ambiente di contenimento)
• controlli amministrativi
• uso di dispositivi di protezione individuale (DPI).

In molti altri Paesi, non esiste alcuna legge che regolamenta questa gerarchia. La maggior parte dei Paesi occidentali controlla le condizioni in cui gli operatori devono lavorare nei Paesi da cui importano poiché è ritenuto altamente anti-etico sostenere pratiche che creino rischi per la salute e la sicurezza in altre aree del mondo.

Esistono buoni motivi per questo ordine di preferenza, in particolare i DPI dovrebbero essere utilizzati solo come ultima risorsa (per la manutenzione; per interazioni necessarie ma impreviste o se uno degli altri metodi che precedono nell'elenco è stato considerato senza successo). Per quale motivo? Innanzitutto, i DPI proteggono solo l'operatore. La sostanza pericolosa non viene contenuta, il che significa che i problemi a ciò correlati aumentano, come cambiare i filtri, pulire le camere e le apparecchiature, all'interno e all'esterno, trasformandosi in gravi questioni di contenimento. 

Inoltre, a seconda del sistema DPI utilizzato, i livelli di protezione sono limitati. Per i sistemi che aspirano l'aria della stanza da un sistema di filtri, i filtri migliori (P3 secondo la norma EN 149) offrono un NPF (fattore di protezione nominale) pari a 30. Ciò significa che se la concentrazione di polvere in una stanza è di 3 mg/m³ (tipica per la produzione aperta), la concentrazione all'interno del sistema sarà al meglio di 100 μg/m3. Inoltre, la durata dell'elemento filtrante è limitata a causa dell'elevato carico di polvere. La situazione è diversa se si utilizzano sistemi alimentati ad aria. Questi sistemi possono garantire una migliore protezione ma presentano ancora alcuni punti problematici. Le prestazioni di questi sistemi dipendono molto dall'operatore e, nella maggior parte dei Paesi, non è accettabile affidare la responsabilità della propria salute (o persino della vita) a un operatore. Le condizioni di lavoro all'interno di una tuta ad aria compressa non sono piacevoli: caldo, umidità scarsa visibilità e limitata libertà di movimento. Ciò determina una ridotta efficienza dell'operatore e la necessità di frequenti pause, a ulteriore svantaggio dell'efficienza.

È anche importante notare i costi latenti correlati a questi sistemi, come il gran numero di sistemi richiesti, la durata limitata delle tute e dei filtri, il costo dell'alimentazione di aria pulita e la necessità di aree di stoccaggio e cambio supplementari. Queste aree sono le più critiche per la performance dei sistemi. Dopo aver lavorato nell'area contaminata, l'esterno della tuta è contaminato da API. Questa contaminazione deve essere rimossa con docce ad aria o ad acqua. Qualunque sia il metodo scelto, i residui rimanenti, in particolare per sostanze altamente attive come gli ormoni o i prodotti oncologici, possono ancora essere pericolosi.

È necessario valutare l'efficacia delle tute ad aria compressa. In genere si crede erroneamente che fornisca una protezione totale ma in realtà, i fattori NPF e APF (fattori di protezione applicati) tipici sono illustrati nella tabella I. I fattori APF rappresentano la realtà dell'uso quotidiano. Utilizzando lo stesso esempio precedente, ciò significa che se la concentrazione di polvere in una camera è di 3 mg/m³, il livello di esposizione di un operatore che indossa una tuta ad aria compressa completa sarà di 15 μg/m³ al meglio.

Rischi correlati al contenimento

Durante la maggior parte del processo di produzione, i principi attivi sono all'interno di macchine o recipienti più o meno ermetici. Il maggior rischio di dispersione di materiale nell'ambiente si verifica ogni volta che è necessario realizzare o interrompere un collegamento fra i componenti del sistema, quando occorre prelevare un campione e quando le macchine devono essere pulite al termine del ciclo di produzione. Prima di discutere dei rischi per la salute dell'operatore, dovremmo formulare anche qualche considerazione sui rischi di contaminazione incrociata. Anche negli impianti multi-prodotto progettati nel modo migliore si verifica una contaminazione incrociata. La domanda cruciale è quale sia il livello di contaminazione incrociata accettabile e come sia possibile assicurare che i livelli reali di contaminazione incrociata rimangano sempre al di sotto dei limiti ammessi.

Contaminazione incrociata

Il livello di contaminazione incrociata ammesso è dettato principalmente dall'attività dei prodotti trattati. La definizione più comune di un livello accettabile è la seguente: la dose massima giornaliera del prodotto 2 deve contenere solo 1/1000 della dose minima giornaliera del principio attivo del prodotto 1. Confrontando compresse di paracetamolo (dose massima giornaliera di 4000 mg) con normali contraccettivi orali (contenenti 0,02 mg come dose massima giornaliera) vediamo che il livello di contaminazione incrociata accettabile nel caso 2 si differenzia per un fattore di 200.000 dal caso 1. Fra i metodi comuni per ridurre il livello di contaminazione incrociata in impianti multi-prodotto rientrano sale di produzione separate, camere di compensazione e gradienti di pressione. Questi sono adatti ai prodotti meno critici ma quando si tratta di sostanze altamente attive, un contenimento rigoroso è l'unico modo di proteggere sia la salute dell'operatore che l'integrità degli altri prodotti.

Quanto contenimento?

In un mondo ideale, gli operatori non dovrebbero essere esposti nemmeno a una molecola di sostanze nocive ma in realtà ciò non è possibile. Sono tre i fattori principali che indicano il grado di contenimento e, pertanto, il metodo di contenimento più appropriato: la natura, in particolare l'efficacia del principio attivo che è di importanza fondamentale, il tipo di processo da eseguire e, infine, l'ambiente di lavoro degli operatori.

Il prodotto

L'efficacia di una sostanza è, nella maggior parte dei casi, caratterizzata dal limite di esposizione professionale (OEL) o dalla dose giornaliera ammissibile (ADE). L'ADE descrive la quantità assoluta di sostanza farmacologica specifica che un operatore può assorbire senza effetti negativi sulla salute. L'OEL descrive la massima concentrazione di sostanza farmacologica tollerabile nell'aria della sala di produzione senza alcun effetto negativo sulla salute degli operatori. Per determinate sostanze, questi valori sono elencati in libri di testo come ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 e ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Supplements 2003. In base ad essi, l'OEL per il paracetamolo è di 10 mg/m3, mentre l'OEL per l'etinilestradiolo è di 35 ng/m3. È importante capire che questi valori si basano su presupposti ben precisi. Inoltre essi possono variare durante il ciclo di vita di una sostanza, soprattutto dopo la generazione di più dati tossicologici. Se l'OEL di una sostanza non può essere ricavato dalla letteratura, il valore può essere calcolato matematicamente.

Inoltre, è consuetudine descrivere l'efficacia di una sostanza farmacologica con un facile sistema di categorizzazione che classifica tutte le sostanze altamente attive da 1 (poco attivo) a 5 (molto attivo). Ciò consente di classificare le apparecchiature di produzione come adatte alla produzione di un composto di classe X e mostra chiaramente agli operatori l'efficacia della sostanza. Tuttavia, parlando di questo semplice sistema di classificazione, è necessario considerare due fattori importanti: non è completamente universale e quasi ogni società possiede il proprio sistema di classificazione. Inoltre non tiene in considerazione la diluizione dell'API con eccipienti. La manipolazione di un composto contenente l'80% di un "API di classe 3" può richiedere livelli di contenimento maggiori rispetto a un composto contenente il 5% di un "API di classe 5".

Pertanto la concezione delle linee di produzione adatte alla produzione di tutti i composti di classe X è discutibile. Semplifica eccessivamente la situazione, non tenendo in considerazione la diluizione (non tutte le sostanze trattate sono API puri, soprattutto nel caso di sostanze altamente attive; spesso, gran parte del composto è costituita dall'eccipiente), il numero effettivo di operazioni o il fatto che l'operatore potrebbe non essere sempre presente.

L'equipaggiamento

I fornitori non specializzati nel settore spesso cercano di promuovere il loro "equipaggiamento di contenimento" dichiarando livelli come “3 μg/m³”, “migliori di1μg” o, peggio, “OEL 2 μg/m³.” Tutti questi dati sono volti a descrivere le prestazioni di contenimento di equipaggiamenti come le cabine di estrazione o le valvole di contenimento. Sebbene l'ultimo dato dichiarato sia ovviamente errato (l'OEL è un numero correlato a un prodotto), il problema con gli altri dati rivendicati è che le condizioni di prova non sono definite. Ciò rende molto difficile confrontare dati ottenuti utilizzando diversi materiali di prova, diversi campionatori, diverse posizioni del campionatore o diverse procedure analitiche.

Dopo aver inventato la tecnologia della valvola split, GEA si è assunta la responsabilità di formare (sotto l'egida dell'ISPE) un gruppo di lavoro costituito da esperti di società farmaceutiche, società di progettazione e fornitori di equipaggiamenti di contenimento. Il gruppo ha sviluppato una linea guida in cui sono definite tutte le varianti suddette. La procedura di prova accettata utilizza il lattosio di una certa qualità (sono possibili altre sostanza), utilizza l'equipaggiamento in un ambiente definito (umidità, temperatura, numero di cambi d'aria) e colloca campioni predefiniti in posizioni specifiche. La prova prevede l'esecuzione del compito prescritto e la raccolta di aria (tramite i filtri dei campionatori) per 15 minuti. Dall'analisi dei filtri si ottiene la percentuale di lattosio in una determinata quantità d'aria, che rappresenta il grado di contenimento dell'apparecchiatura. In una media di 15 minuti, il risultato ottenuto è definito come media ponderata nel breve tempo (STTWA).

È importante notare che la quantità totale di polvere che fuoriesce viene misurata. Quando si usano API altamente attivi, spesso solo una piccola percentuale di miscela di polveri è attiva, mentre il resto è costituito dall'eccipiente. La media ponderata nel lungo tempo (LTTWA) è definita come il risultato di contenimento in un periodo di tempo più lungo, come un turno di lavoro di 8 ore. È importante distinguere fra un'esposizione intermittente, come indicato a sinistra, generata ad esempio dal collegamento di un contenitore di materie prime a un letto fluido, e un'esposizione permanente come indicato a destra, con una pressa formatrice che non è totalmente sicura, ad esempio.

L'operatore

I fattori principali che descrivono l'esposizione dell'operatore sono la dose effettiva dell'operatore (ROI) e la dose effettiva giornaliera (RDI). Questi numeri descrivono la quantità di API che il corpo dell'operatore assorbe mentre si trova per un periodo di tempo specifico in un'area con una determinata concentrazione di farmaco nell'aria. Conoscendo la frequenza respiratoria dell'operatore e la concentrazione di polvere nella stanza, è possibile calcolare la dose di farmaco assunta.

Se l'RDI effettivo è inferiore all'ADE specifico del farmaco, la situazione è ottimale. Se l'RDI supera l'ADE, occorre adottare provvedimenti per migliorare la situazione. Nel nostro esempio, il modo più efficace sarebbe di ottimizzare il granulatore aggiungendo un sistema di carico/scarico con un maggior grado di contenimento.