統合処理

CM (Continuous Manufacturing: 連続製造) を調査し、その製剤開発プロセスを合理化して加速するため、Vertex Pharmaceuticals, Inc. は既存の技術を向上させ、メインおよびバックアップの CM プロセスを実装しようと GEA Pharma Systems と提携しました。最初は、個々の半連続的なユニット運転　(2 連スクリュー式湿式造粒機) を使用し、製剤設計は「不連続」モードで開発・実施していました。その後、臨床バッチ製造の規模を拡大するため、試作機の ConsiGma^TM-25 ユニットを購入しました。また、複数の製剤を 1 つの完全連続モードで製造するため、複数製品用 DLR (Development and Launch Rig: 開発・発売装置) も設置しました。これにより、各添加剤のブレンドから始まってフィルムコート錠が得られ、PAT (Process Analytical Technology: プロセス分析技術) によりリアルタイムリリースを実現できます。

DLR の設置時は、一連の別々の処理ステップを 1 つの完全な連続プロセスに統合し、複数の製品に使用できるように製品処理の順応性を保証しつつ、連続的な湿式造粒、流動床の乾燥、および錠剤圧縮を実現する必要がありました。また、初期ブレンドと最終的な錠剤のフィルムコート処理も実施しながら、湿式造粒の代替手段として乾式造粒および直接圧縮をサポートするオプションも設ける必要がありました。本装置は、プロセス中間生成物および最終製品の監視・特徴付けを行うために複数の PAT ポイントを採用し、リアルタイムリリースのためにも装備されています。本ソフトウェア開発の範囲 (プロセス制御および PAT フィードバック制御ループの両方を実行する) だけでも、非常に複雑でした。

本プロセスの開始時は、API と添加剤をブレンドし、減量フィーダを使用して連続インラインブレンダへの投薬が実施されます。初期ブレンドの後、本マシンはブレンド剤の流出先として、2 連ネジの湿式造粒機 (湿式造粒)、圧縮造粒機 (乾式造粒)、または第 2 インラインブレンダへの直接流出 (直接圧縮) を設定することができます。湿式造粒の場合、粒はセグメント化された流動床乾燥機内で乾燥された後、ミルに搬送されます。乾式造粒の場合は、造粒の直後に製粉が実施されます。

その後、第 2 インラインブレンダ内で最終ブレンドが実施された後、パンチ ‐ フェイス潤滑システムが装備されている Courtoy MODUL^TM P プレスにより圧縮が実行されます。これにより、錠剤のピッキングや付着などの問題を緩和しつつ、「付着する」API を備えた薬物高含量錠剤の製造が容易になります。錠剤コアは、2 つのセミバッチ式パンフィルムコーティング装置の一方でコーティングされます。

DLR では、PAT システムを 10 個使用し、NIR、Raman、および光の散乱を利用して粒子のサイズを測定し、各ユニットの動作を監視しています。品質は各ユニットの動作後に保証され、最終的に該当プロセスは RTRt (Real Time Release testing: リアルタイムリリーステスト) に対して有効化されます。