Gesloten tabletteren met hoog-actieve API’s

API’s worden steeds krachtiger: intussen is meer dan 50% van alle NCE’s (nieuwe chemische entiteiten) geclassificeerd als hoog-actief (OEL <10 μg/m³). Daarnaast leggen gezondheids- en veiligheidsinstanties over de hele wereld steeds sterker de nadruk op de bescherming van werknemers die deze stoffen moeten hanteren. Tenslotte hebben leveranciers van diverse hardwarecomponenten een gigantische keuze aan containmentoplossingen ontwikkeld, waardoor het zelfs voor ervaren mensen niet eenvoudig is om te beslissen welke de beste is. Voordat we de factoren gaan bekijken die de vereiste containmentniveaus definiëren, en de mogelijke hardwareoplossingen bespreken, willen we enkele fundamentele opmerkingen plaatsen over containment.

Situatie betreffende de regelgeving

'Een werkgever heeft als belangrijkste taak (de gezondheid van) zijn werknemers te beschermen.’ Ook al verschilt de situatie voor wat betreft de regelgeving van land tot land, bovenstaande stelling (overgenomen uit de Britse COSHH-regels) zou moeten worden gezien als algemene richtlijn bij de behandeling van hoog-actieve stoffen. Ongeveer 30% van de bevolking in westerse samenlevingen ontwikkelt namelijk ooit in zijn leven een vorm van kanker. Als iemand uit dat aantal is blootgesteld aan een kankerverwekkende stof bij het werken voor een farmaceutisch bedrijf, kan dat bedrijf juridisch worden vervolgd. Dit zou kunnen resulteren in een hoge kostenvergoeding en zeer negatieve publiciteit, tenzij het bedrijf kan aantonen dat de werknemer beschermd werd met de best beschikbare technologie. Terwijl de Britse COSHH-regels een duidelijke hiërarchie van controlemaatregelen aangeven:

• Eliminatie aan de bron
• Vervanging door een minder gevaarlijk materiaal of een minder gevaarlijke vorm
• Beperking van de hoeveelheid onder kritische grenswaarden
• Technische beheersmaatregelen om ontoelaatbare blootstelling van het personeel te voorkomen (gesloten materiaalbehandeling)
• Administratieve beheersmaatregelen
• Gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM).

Bestaat er in veel andere landen geen wetgeving die deze hiërarchie oplegt. De meeste westerse landen houden toezicht op de werkomstandigheden van operators in de landen waaruit ze importeren, aangezien het uitermate onethisch wordt geacht om praktijken te ondersteunen die leiden tot gezondheids- en veiligheidsrisico’s in andere delen van de wereld.

Er zijn goede redenen voor deze volgorde van voorkeur, in het bijzonder de stelling dat persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) pas als laatste middel moeten worden ingezet (bij onderhoud; bij noodzakelijke, maar onvoorziene interacties; of als iedere andere, in de hiërarchie hoger geplaatste methode zonder succes in aanmerking is genomen). Waarom? Ten eerste beschermt een PBM alleen de operator. De gevaarlijke stof wordt niet omsloten, wat betekent dat de gerelateerde problemen toenemen en belangrijke containmentkwesties worden. Het gaat daarbij bv. om het vervangen van filters en het reinigen van ruimten en apparatuur (vanbinnen en vanbuiten). 

Afhankelijk van het gebruikte PBM-systeem zijn de beschermingsniveaus bovendien beperkt. Voor systemen die via een filtersysteem lucht uit de ruimte opnemen, bieden de beste filters (P3 volgens EN 149) NPF’s (nominale beschermingsfactoren) van 30. Dit betekent dat als de stofconcentratie in een ruimte 3 mg/m³ bedraagt (normaal bij open productie), de concentratie in het systeem in het beste geval 100 μg/m3 zal zijn. Bovendien is de levensduur van het filterelement beperkt vanwege de hoge stofbelasting. De situatie is anders als er geventileerde systemen worden gebruikt. Deze zijn in staat om betere beschermingsniveaus te leveren, maar er blijven toch nog enkele aandachtspunten. De prestatie van deze systemen hangt sterk af van de operator en het is in de meeste landen niet aanvaardbaar dat de verantwoordelijkheid voor de gezondheid (of zelfs het leven) van een operator aan hem- of haarzelf wordt overgelaten. De werkomstandigheden in een luchtpak zijn onaangenaam: het is er warm en vochtig en de operator heeft slecht zicht en beperkte bewegingsvrijheid. Dit resulteert in een geringe efficiëntie van de operator en de noodzaak om regelmatig pauzes te nemen, waardoor de efficiëntie nog verder afneemt.

Het is ook belangrijk om op de verborgen kosten te letten die met deze systemen gepaard gaan, zoals het grote aantal benodigde systemen, de beperkte levensduur van de pakken en filters; de kosten van de toevoer van schone lucht en de behoefte aan extra omkleed- en opbergruimten. Deze gebieden zijn van het grootste belang voor de prestatie van de systemen. Na het werk in een gecontamineerde zone is de buitenkant van het pak verontreinigd met API. Deze verontreiniging moet worden verwijderd, wat mogelijk is met lucht of douches. Welke methode er ook wordt gekozen, de achtergebleven residuen, vooral bij uiterst hoog-actieve stoffen zoals hormonen of oncologische producten, kunnen nog steeds kritisch zijn.

Er is een beter begrip nodig van de doeltreffendheid van luchtpakken. Het is een veelvoorkomend misverstand dat ze volledige bescherming bieden; in realiteit zijn typische NPF’s en APF’s (toegepaste beschermingsfactoren) waarden zoals weergegeven in Tabel I. APF’s stellen de werkelijkheid van het dagelijks gebruik voor. Aan de hand van het zelfde voorbeeld als hierboven, houdt dit in dat als de stofconcentratie in een ruimte 3 mg/m³ bedraagt, het blootstellingsniveau voor een operator met een volledig geventileerd pak in het beste geval 15 μg/m³ is.

Containmentrisico’s

Tijdens het grootste deel van het productieproces bevinden de API’s zich in machines of vaten die min of meer luchtdicht zijn. De grootste kans dat er materiaal in de omgeving vrijkomt, bestaat op het moment dat een verbinding tussen deze apparatuuronderdelen tot stand moet worden gebracht of moet worden verbroken, wanneer er een monster moet worden genomen en wanneer de machines moeten worden gereinigd aan het einde van een productiesessie. Voor we de gezondheidsrisico’s voor de operators gaan bespreken, willen we nog enkele gedachten wijden aan de risico’s van kruisverontreiniging. Zelfs in de best ontworpen ‘multi-product’ faciliteiten zal kruiscontaminatie optreden. De cruciale vraag is hoeveel kruisverontreiniging aanvaardbaar is en hoe kan worden verzekerd dat de werkelijke kruiscontaminatieniveaus altijd onder de tolerantiegrens liggen.

Kruisverontreiniging

Hoeveel kruisverontreiniging aanvaardbaar is, wordt voornamelijk bepaald door de werkzaamheid van de producten waarmee wordt gewerkt. De meest gehanteerde definitie van ‘aanvaardbaar niveau’ is als volgt: in de maximale dagelijkse dosis van product 2 mag slechts 1/1000 van de minimale dagelijkse dosis van het actieve bestanddeel van product 1 worden aangetroffen. Als we paracetamoltabletten (maximale dagelijkse dosis 4000 mg) vergelijken met typische orale voorbehoedsmiddelen (die 0,02 mg bevatten als maximale dagelijkse dosis), zien we dat het aanvaardbare niveau van kruisverontreiniging in geval 2 verschilt met een factor 200.000 ten opzichte van geval 1. Gebruikelijke manieren om kruisverontreiniging in ‘multi-product’ faciliteiten te reduceren zijn o.a. gescheiden productieruimten, luchtsluizen en drukcascades. Deze zijn prima als het gaat om minder kritische producten; maar als er hoog-actieve stoffen worden gehanteerd, is strikte containment de enige manier om zowel de gezondheid van de operators als de andere producten te beschermen.

Hoeveel containment?

In een ideale wereld zouden operators nooit worden blootgesteld aan ook maar één enkele molecule van een schadelijke stof; maar in de echte wereld is dit eenvoudigweg niet mogelijk. Hoeveel containment er noodzakelijk is en welke containmentmethode dus de beste is, wordt bepaald door drie factoren: van primair belang is de aard, vooral de werkzaamheid, van de te verwerken API; dan volgt het type proces dat wordt uitgevoerd en ten slotte het bedrijfsregime van de operators.

Het product

De werkzaamheid van een stof wordt in de meeste gevallen gekarakteriseerd door ofwel de OEL (grenswaarde voor beroepsmatige blootstelling) of de ADE (aanvaardbare dagelijkse blootstelling). De ADE beschrijft de absolute hoeveelheid van een bepaalde farmaceutische stof die een operator kan absorberen zonder negatieve gevolgen voor zijn of haar gezondheid. De OEL beschrijft de maximale concentratie van een farmaceutische stof die in de lucht van de productieruimte kan worden getolereerd, zonder dat dit negatieve gevolgen heeft voor de gezondheid van de operators. Voor bekende stoffen worden deze waarden vermeld in handboeken zoals ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 en ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Supplements 2003. Volgens deze boeken bedraagt de OEL voor paracetamol 10 mg/m3, terwijl de OEL voor ethinyl estradiol 35 ng/m3 is. Het is belangrijk te begrijpen dat deze waarden zijn gebaseerd op bepaalde veronderstellingen. Daarnaast kunnen de waarden verschillen tijdens de levenscyclus van een stof, vooral nadat er meer toxicologische gegevens zijn verkregen. Als een OEL voor een stof niet in de literatuur te vinden is, kan de waarde mathematisch worden bepaald.

Verder is het een gangbare praktijk om de werkzaamheid van een farmaceutische stof te beschrijven met een eenvoudig indelingssysteem waarbij alle stoffen worden ondergebracht in categorieën van 1 (minst werkzaam) tot 5 (meest werkzaam). Zodoende kan productieapparatuur worden geclassificeerd als geschikt voor de productie van een stof van klasse X; bovendien kunnen operators makkelijk weten hoe werkzaam een stof is. Wanneer we het hebben over dit eenvoudige classificatiesysteem, moet er wel rekening worden gehouden met twee belangrijke feiten: het is niet geheel universeel en bijna elk bedrijf heeft zijn eigen classificatiesysteem. Ook wordt geen rekening gehouden met de verdunning van de API door hulpstoffen. Hantering van een mengsel dat 80% van een ‘API van klasse 3’ bevat, kan hogere containmentniveaus vereisen dan hantering van een mengsel met 5% van een ‘API van klasse 5’.

In die optiek kan het concept van productielijnen die geschikt zijn voor de productie van alle stoffen van klasse X ter discussie worden gesteld. Het simplificeert de situatie te sterk, omdat het geen rekening houdt met de verdunning (niet elke gehanteerde stof is een zuivere API, vooral wanneer het gaat om hoog-actieve stoffen; vaak is een groot percentage van het mengsel een hulpstof), met het werkelijke aantal operaties of het feit dat operators mogelijk niet de hele tijd aanwezig zijn.

De apparatuur

Leveranciers die geen specialisten in de branche zijn, proberen vaak hun ‘containmentapparatuur’ te promoten met beweringen als ‘3 μg/m³’, ‘beter dan 1μg’ of, erger nog, ‘OEL 2 μg/m³’. Al deze beweringen zijn bedoeld om de containmentprestaties van apparatuur zoals afzuigkappen of containmentkleppen te beschrijven. Hoewel de laatste bewering vanzelfsprekend onjuist is (OEL is een cijfer dat gerelateerd is aan het product), is het probleem met de andere beweringen dat de testomstandigheden niet gedefinieerd zijn. Dit maakt het buitengewoon moeilijk om getallen te vergelijken die verkregen zijn met verschillende testmaterialen, verschillende samplers, verschillende samplerposities of verschillende analytische procedures.

Na de gesplitste-kleptechnologie te hebben uitgevonden, nam GEA het initiatief om (onder de paraplu van de ISPE) een werkgroep van specialisten te vormen, afkomstig van farmaceutische bedrijven, engineeringbedrijven en leveranciers van containmentapparatuur. Deze groep heeft een richtlijn ontwikkeld waarin alle hierboven besproken varianten zijn gedefinieerd. De geaccepteerde testprocedure gebruik lactose van een bepaalde kwaliteit (andere stoffen zijn mogelijk), gebruikt de apparatuur in een gespecificeerde omgeving (vochtigheid, temperatuur, aantal luchtverversingen) en plaatst de gedefinieerde samplers in specifieke posities. De test bestaat uit het uitvoeren van de beoogde taak en het verzamelen van lucht (via de filters van de samplers) gedurende 15 minuten. Door de filters te analyseren wordt de hoeveelheid lactose in een gemeten hoeveelheid lucht verkregen, wat de containmentprestatie van de apparatuur vormt. Met een gemiddelde duur van 15 minuten wordt deze performance STTWA (Short Term Time Weighted Average - tijdgewogen gemiddelde gedurende korte tijd) genoemd.

Het is belangrijk op te merken dat de totale hoeveelheid poeder die vrijkomt, wordt gemeten. Wanneer het om hoog-actieve API’s gaat, vormt de actieve stof vaak slechts een klein percentage van het poedermengsel, terwijl de rest hulpstof is. De LTTWA (Long Term Time Weighted Average - tijdgewogen gemiddelde gedurende lange tijd) wordt gedefinieerd als de containmentprestatie gedurende een langere periode, bijvoorbeeld een werkbeurt van 8 uur. Het is belangrijk om te onderscheiden of de blootstelling met tussenpozen plaatsvindt, zoals aan de linkerkant wordt getoond (bijvoorbeeld veroorzaakt door het aankoppelen van een vat met grondstoffen aan een wervelbed), of permanent, zoals getoond aan de rechterkant (bijvoorbeeld door een tabletpers die niet volkomen dicht is).

De operator

De belangrijkste cijfers om de blootstelling van een operator te beschrijven zijn ROI (werkelijke inname door operator) en RDI (werkelijke dagelijkse inname). Deze getallen beschrijven de hoeveelheid API die in het lichaam van de operator terechtkomt terwijl deze gedurende een bepaalde periode aanwezig is in een zone met een bepaalde concentratie van een farmaceutisch middel in de lucht. De opgenomen hoeveelheid geneesmiddel kan worden berekend aan de hand van de ademhalingsfrequentie van de operator en de stofconcentratie in de ruimte.

Als de werkelijke RDI lager is dan de geneesmiddelspecifieke ADE, is de situatie bevredigend. Als de RDI hoger is dan de ADE, moeten er maatregelen worden genomen om de situatie te verbeteren. In ons voorbeeld zou de meest effectieve manier een upgrade zijn van de granulator door een laad-/lossysteem toe te voegen met een betere containmentprestatie.