Tabletten maken van hoog-actieve API’s, Deel II
Het globale materiaalbehandelingsconcept voor hoog-actieve API’s is de bepalende factor bij het vaststellen van de containmentprestatie van de hele installatie. Er zijn in essentie twee concepten mogelijk: systemen van roestvrij staal en systemen voor eenmalig gebruik .
Keuze van de juiste productietechnologie
In deel 1 van dit artikel (Basisprincipes van containment) werd uitgelegd dat meer dan de helft van alle nieuwe API’s worden geclassificeerd als hoog-actief (OEL <10 μg/m3), en dat gezondheids- en veiligheidsinstanties over de hele wereld hogere normen opleggen voor de bescherming van operators die met dergelijke stoffen werken. Het artikel toonde aan waarom effectieve containment altijd beter is dan het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen of systemen die afhankelijk zijn van menselijk gedrag, en ook hoe de vereiste mate van containment moet worden berekend op basis van grenswaarden voor beroepsmatige blootstelling (OEL’s), aanvaardbare dagelijkse innamen (ADI’s) en grenswaarden voor kruisverontreiniging.
In dit tweede artikel bekijken we hoe de juiste containmentoplossingen kunnen worden gekozen uit het grote aanbod dat op de markt verkrijgbaar is. Een typisch tabletproductieproces bestaat uit de volgende stappen:
- dosering van API en hulpstoffen
- malen van grondstoffen om klonters fijn te maken
- (natte) granulatie en aansluitend drogen
- droog malen
- toevoeging van smeermiddelen
- tabletcompressie
- coating
- primaire en secundaire verpakking.
IBC’s (intermediate bulk containers) met gesplitste vlinderkleppen zijn de materiaalbehandelingssystemen die het meest worden gebruikt voor hoog-actieve API’s. Gesplitste vlinderkleppen bieden een beproefde oplossing voor het tot stand brengen en verbreken van verbindingen. Ze zijn leverbaar met verschillende prestatieniveaus.
In dit geval wordt al het benodigde materiaal voor een batch in een IBC in de doseerruimte geladen, typisch onder een kap met laminaire stroming. De IBC wordt naar de granulatieruimte gebracht waar hij met een gesplitste vlinderklepverbinding aan bijvoorbeeld een ontlaadstation wordt gekoppeld. Het ruwe materiaal wordt vervolgens door toedoen van zwaartekracht (als de hoogte van de ruimte dit toestaat) of met een vacuümtransportsysteem in de granulator geladen, met een vermaler ertussen om klonters fijn te maken.
Als de voorkeur uitgaat naar een oplossing met materialen voor eenmalig gebruik, is een mogelijk antwoord het Hicoflex® flexibele containersysteem van GEA. De hulpstoffen worden in een conventionele container behandeld, terwijl het API wordt gewogen in een handschoenenkast en vervolgens via een trechter overgebracht in een Hicoflex®-zak eronder. Beide containers worden via een geïntegreerde vermaler verbonden met de granulatorinlaat.
Granulator en tabletpers
Er bestaan verschillende opties voor de granulatiefase, maar bij gebruik van hoog-actieve API’s is de keuze enigszins beperkt. Hoog-actieve API’s vormen over het algemeen slechts een klein percentage van de formulatie, en dergelijke recepten zijn niet erg geschikt voor droge methoden zoals rollercompactie; het is moeilijk de machines met voldoende containment te bouwen en het bereiken van een gelijkmatige verdeling van het API is vaak problematisch. Natte granulatie heeft dan ook de voorkeur. Er zijn vier belangrijke opties:
- een geïntegreerde lijn bestaande uit een high-shear granulator en een wervelbed
- een sproeigranulator met wervelbed
- continue granulatie en droging
- eenpotverwerking.
Het voordeel van optie 1 is dat hiermee de meest efficiënte granulator kan worden gecombineerd met de meest efficiënte droger, zodat een hoge doorvoercapaciteit mogelijk is. High-shear granulatie voorkomt ook problemen met materiaalscheiding, die soms moeilijk op te lossen zijn als er gemicroniseerde API’s worden gebruikt. Een ander voordeel is de robuustheid van het granulatieproces, dat bijvoorbeeld voorziet in het vermogen om fluctuaties in de grondstofkwaliteit te compenseren door aanpassing van de procesparameters.
Keerzijde van de medaille is het feit dat deze configuratie typisch een relatief lange stilstandtijd meebrengt bij productwissels. Verder is er een granulator van hoge kwaliteit nodig. Systemen met goede rotoren, bijvoorbeeld, verzekeren een snelle en gelijkmatige verdeling van de granulatievloeistof. Hiermee worden latere problemen vermeden met ongelijkmatige droging en een langere vermalingstijd voor de korrels na het drogen.
Sproeigranulatie met wervelbed (optie 2) is een eenpotoperatie, wat een enorm voordeel is bij de behandeling van hoog-actieve stoffen. Dit proces levert ook materiaal op met een hoge intergranulaire poreusheid en uitstekend compressiegedrag. Door gebruik te maken van het door GEA ontwikkelde FlexStream™-systeem krijgen de korrels ook bijzonder goede stromingseigenschappen, waardoor een homogene vulling van de matrijzen wordt verzekerd tijdens de compressie. Voor reiniging kunnen de filters worden bevochtigd en worden weggenomen met minimaal risico voor contaminatie van de operators of de omgeving. Het overige gedeelte van de processor kan ter plaatse worden gereinigd.
Continue lijnen, zoals de ConsiGma™ van GEA (optie 3), bieden een goed alternatief voor conventionele batch-systemen. De enige potentiële problemen zijn, ten eerste, dat de meeste bestaande recepten zijn ontwikkeld voor batch-machines, en ten tweede dat automatische reiniging voor bestaande continue granulatie- en droogsystemen nog geen beproefde technologie is. Toch bieden aaneengesloten continue systemen belangrijke voordelen, dus het is wel een goed idee om alert te zijn op toekomstige ontwikkelingen. De ideale oplossing voor granulatie van hoog-actieve API’s is eenpotverwerking (optie 4). Dit systeem biedt zeer snelle omschakeltijden doordat de procesvoordelen van een high-shear granulator worden gecombineerd met een minimaal oppervlak en een ingebouwde voorziening voor CIP.
Na de granulatie moet de externe fase worden toegevoegd. Dit is het gemakkelijkst als de droge korrels via een geïntegreerd systeem voor droog malen worden ontladen in een IBC. Na toevoeging van de externe fase wordt een homogeen mengsel verkregen door de IBC in een containermenger te laten draaien. Deze IBC kan ook worden gebruikt om de tabletpers te voeden. Voor de compressie van hoog-actieve materialen vormen de MODUL™-tabletpersen van GEA een ongeëvenaarde oplossing.
ISPE-richtlijnen
