Optymalizacja wyciskania tabletek

W prawdziwym środowisku produkcji farmaceutycznej liczba stacji odgrywa mniej istotną rolę, jeśli chodzi o liczbę tabletek, które można wyprodukować za pomocą konkretnej tabletkarki. Większości tabletek do użytku farmaceutycznego nie produkuje się przy maksymalnej prędkości wyciskania, ponieważ przy wysokich prędkościach obrotowych nie można produkować tabletek akceptowalnej jakości. Pojawiają się defekty takie jak wieczkowanie, przywieranie i laminacja, a także występują różnice w zakresie wagi i zawartości. W wielu przypadkach zmniejszenie prędkości tabletkarki pozwala uniknąć tych problemów. Dlatego też istnieje prosta zależność pomiędzy zmniejszoną prędkością obrotową oraz produkcją mniejszej liczby tabletek o złej specyfikacji.

Do opracowywania tabletek używane są zazwyczaj tabletkarki mimośrodkowe lub małe obrotowe tabletkarki działające przy niskich prędkościach. Często proces rozwoju skupia się na optymalizacji właściwości tabletek, takich jak twardość, czas rozpadu, stabilność i/lub kruchość. Mniej uwagi poświęca się samemu procesowi produkcji tabletek, ponieważ podczas produkcji na pełną skalę bierze się pod uwagę zupełnie inne parametry robocze. Problemy z tabletkowaniem występują zazwyczaj podczas rozbudowy oraz korzystania z urządzeń produkcyjnych o wysokiej prędkości roboczej, Prawidłowość ta zostanie zilustrowana poniżej za pomocą zjawiska wieczkowania tabletek.

Jeżeli dana substancja jest narażona na nacisk, może reagować na wiele różnych sposobów.

• Jeżeli masa plastyczna podlega działaniu energii mechanicznej, zachowa ona swą postać, gdy przestanie być na nią zadawana siła zewnętrzna, zjawisko to nazywa się odkształcalnością plastyczną.
• Jeżeli sprężyna podlega działaniu energii mechanicznej, powraca do swojego pierwotnego stanu, gdy nie jest już zadawana siła zewnętrzna; zjawisko to nazywa się odkształcalnością elastyczną.
• Jeżeli obciążeniu mechanicznemu podlegają na przykład płatki kukurydziane, wystąpi zjawisko kruchego pękania.
• Ponadto wystąpić może lepkosprężystość — połączenie wcześniej opisanych reakcji — dotyczy substancji, które reagują plastycznie lub elastycznie w zależności od czasu. Dobrze ilustruje to proces pompowania opony w rowerze za pomocą zwykłej pompki: jeżeli wykonywany ruch przebiega wolno, tłok przesuwa się w dół, a powietrze wlatuje do opony; jeżeli tłok jest zwalniany zbyt szybko, powietrze nie wpływa do opony, a pompka robi się elastyczna.

Zakres odporności tabletki na wieczkowanie zależy od charakterystyki odkształcania się poszczególnych komponentów. Jeżeli używane są materiały, które odkształcają się plastycznie lub mają tendencję do kruchego pękania, ryzyko jest niskie. Ale jeżeli w formule tabletki obecne są substancje, które odkształcają się elastycznie lub wykazują właściwości lepko sprężyste, istnieje wysokie ryzyko wieczkowania, zwłaszcza w przypadku szybko zadawanego nacisku. Problem jest potęgowany, gdy sama substancja czynna (API) wykazuje takie właściwości oraz musi być umieszczona w tabletce w wysokim stężeniu. Prawie we wszystkich pozostałych przypadkach wieczkowania można całkowicie uniknąć poprzez właściwy dobór farmaceutycznych substancji pomocniczych. Wieczkowanie będzie jednak występowało zawsze, jeśli po tabletkowaniu w tabletce zgromadzi się większa dawka energii elastycznej niż może ją wchłonąć jej wewnętrzna struktura.

Poza wyborem substancji pomocniczych procesy poprzedzające tabletkowanie wpływają również na tendencję tabletki do wieczkowania. W wypadku wyciskania bezpośredniego potencjał do wieczkowania będą determinowały właściwości używanej substancji. Kolejnym problemem związanym z wyciskaniem bezpośrednim jest wyższa proporcja drobin, które również zwiększają tendencję do wieczkowania. Granulacja na mokro z kolei pozwala zminimalizować wieczkowanie w zależności od równomiernej dystrybucji substancji łączącej podczas granulacji. Dlatego granulaty wyprodukowane za pomocą granulacji rozpryskowej wieczkują rzadziej niż te wytworzone z użyciem intensywnego mieszalniko-granulatora.

Kolejną przyczyną wieczkowania jest powietrze, które zostało uwięzione na głównym etapie wyciskania i które może wreszcie zniszczyć tabletkę w wyniku zwykłej elastycznej reakcji. Im bardziej porowaty materiał — zazwyczaj rozróżniany przez niską gęstość nasypową — tym więcej zawiera powietrza. Większą część tego powietrza należy usunąć na etapie wstępnego wyciskania. Problem polega na tym, że przy wyższych prędkościach tabletkowania mamy mniej dostępnego czasu. Różni producenci tabletkarek opracowali wiele koncepcji, aby usprawnić tę sytuację; na przykład w przypadku niektórych formuł szybkość działania prasy można zwiększyć aż czterokrotnie [1].

Jeżeli średnica wirnika tabletkarki wynosi X cm, wówczas matryca pokonuje dystans S = X * π cm podczas jednego obrotu. Prędkość obwodową (V), mierzoną w m/s można obliczyć w następujący sposób: V = S * rpm/60 (gdzie rpm to liczba obrotów na minutę). Konieczne jest podzielenie wyniku na 60, aby określić prędkość w m/s.

Jeżeli tabletkarka działa z niższą prędkością obrotową, aby uniknąć problemu wieczkowania, można to porównać do zmniejszenia prędkości obwodowej. Innymi słowy wieczkowania można uniknąć, jeżeli tabletkarka działa z prędkością niższą niż pewna prędkość obwodowa. W związku z tym jeżeli dana formuła ma silną tendencję do wieczkowania, liczby produkowanych w godzinę tabletek nie można zwiększyć po prostu poprzez zwiększenie liczby stacji do wyciskania. Tylko zwiększenie odległości pomiędzy matrycami, co oferuje kilku producentów, może poprawić jakość (tabela I) [2,3].

Tabletkarka A to punkt referencyjny. Tabletkarka B jest identyczna, ale ma większy wirnik. Tabletkarka C ma taki sam wirnik jak urządzenie B, ale zwiększono liczbę stacji wyciskania poprzez zmniejszenie odległości pomiędzy poszczególnymi matrycami [2,3]. Biorąc pod uwagę, że maksymalna prędkość obwodowa wynosi 2,5 m/s z powodu wieczkowania, większe tabletkarki (B i C) muszą pracować przy zmniejszonej prędkości obrotowej w porównaniu do tabletkarki A. W wyniku korelacji liniowej, w wypadku tabletkarki B, unieważnia to efekt zwiększonej liczby stacji wyciskania. Wyższa produkcja osiągnięta za pomocą tabletkarki C jest efektem zmniejszonej odległości pomiędzy poszczególnymi matrycami.

Zazwyczaj nie można zmienić formuły podczas rozszerzania produkcji ze skali badawczo-rozwojowej do pełnej produkcji, aby zmniejszyć tendencję do wieczkowania. W większości wypadków do zoptymalizowania procesów wyższego szczebla konieczne są tylko niewielkie poprawki. Poza zmniejszeniem liczby obrotów wieżyczek, a co za tym idzie prędkości obwodowej, dostępne są tylko dwie opcje. Z jednej strony używane mogą być stemple o większych głowicach. Z drugiej natomiast strony istnieje możliwość wolniejszego wycofania stempla po głównym etapie wyciskania. W efekcie zmagazynowana energia może zostać przekazana do górnego stempla bez zniszczenia tabletek przez wieczkowanie.

Każdy proces tabletkowania ma na celu produkcję tabletek o stałej wadze. A jednak w wyniku różnic w gęstości materiału wsadowego oraz częściowego lub niekompletnego wypełniania matryc, zawsze występują różnice wagowe (odpowiednia Farmakopea określa dopuszczalne różnice wagowe). Niebezpieczeństwo związane z różnicami wagowymi jest mniejsze, jeżeli materiał wsadowy jest produkowany na drodze granulacji lub ubijania, w sytuacji idealnej skład materiału wsadowego należałoby określić z uwzględnieniem właściwości wszystkich cząstek. Ale jeżeli materiał wsadowy ma cząstki o szerokim rozmiarze i/lub dystrybucji gęstości, ryzyko segregacji i późniejsze różnice w wadze — oraz zawartości tabletki — są wysokie. Niebezpieczeństwo można zminimalizować poprzez mechaniczne oddzielenie tabletkarki i materiału wsadowego, aby zmniejszyć ryzyko segregacji. Ponadto należy uniknąć opadania materiału wsadowego pomiędzy poszczególnymi etapami produkcji.

Tak jak w wypadku wieczkowania różnice dotyczące zawartości są bardziej wyraźne przy wyższych prędkościach prasy: przy wyższym tempie rotacji wzrasta również prędkość robocza, co oznacza że krótszy jest czas przez jaki matryca pozostaje pod jednostką napełniającą. Oznacza to, że przy większych prędkościach tabletkarki należy zwiększyć wymogi dotyczące sypkości materiału wsadowego. Alternatywną metodą byłoby zadanie maksymalnej prędkości obwodowej dla proszków o różnych wskaźnikach sypkości, aby zagwarantować jednolite napełnianie matryc.

Istnieją różne metody scharakteryzowania sypkości, w tym czynnik Hausnera lub ustalenie kąta usypu, a jednym z kluczowych zadań podczas opracowywania głównych procesów musi być znacząca poprawa sypkości materiału wsadowego. Szczegółowa analiza wykracza poza zakres tego opracowania, ale zasadniczo należy dołożyć wszelkich starań, aby granulować materiał z możliwie najwyższą energią mechaniczną przy jednoczesnym zminimalizowaniu tworzenia się grudek i bryłek. Materiał należy ponownie zmielić podczas przetwarzania niższego szczebla, będzie to skutkowało większą liczbą drobin i mniejszą sypkością.

Podczas rozszerzania produkcji z fazy badawczo-rozwojowej do produkcji na pełną skalę procesy wyższego szczebla można zoptymalizować tylko w obrębie bardzo wąskich limitów. Często sytuację można jednak poprawić, wykorzystując metodę „wymuszonego napełniania”. Gdy niższy stempel jest cofany, zanim matryca dotknie obszaru napełniania, materiał dostaje się do matrycy grawitacyjnie. Natomiast w wypadku wymuszonego napełnienia niższy stempel jest na równi z matrycą. Następnie niższy stempel wraca do pozycji docelowej pod modułem napełniającym. Materiał jest zasysany do matryc za pomocą powstałej próżni, co pozwala wykorzystać wysokie siły wyciskania, nawet jeśli materiał nie jest optymalnie transportowany.

Prace rozwojowe