Wzrost zapotrzebowania na produkcję ciągłą

Tradycyjnie w przemyśle farmaceutycznym wykorzystywano procesy produkcji partiami do wytwarzania leków, w których materiały były wprowadzane przed rozpoczęciem procesu i odprowadzane po jego zakończeniu. Co ciekawe, większość innych mniej regulowanych przemysłów przestawiło się podczas rewolucji przemysłowej na wytwarzanie ciągłe (CM). Produkcję ciągłą, w trakcie której materiał jest równocześnie wprowadzany i wyprowadzany z procesu, powszechnie uznaje się za bardziej skuteczne rozwiązanie, jako że stale dostarczany jest tutaj produkt wysokiej jakości.

Autorzy najnowszej analizy przypadku dla GEA [„Envisioning the Factory of the Future” („Prognozowanie fabryki jutra”)] zauważają: „Fakt, że przemysł farmaceutyczny ma ciągłe problemy, nie jest chyba zbyt zaskakujący. Wiele krajów ogranicza wydatki na służbę zdrowia, co skutkuje obniżaniem cen oraz spadkiem wynagrodzeń. Zjawisko to negatywnie wpływa na zyski brutto oraz wielkość sprzedaży. Rosnąca konkurencja wśród firm produkujących leki generyczne sprawia, że ich agresywne próby zwiększenia udziału w rynku stanowią stałe zagrożenie, wskaźnik zwieńczonych sukcesem prac badawczo-rozwojowych prowadzonych przez etycznie działające firmy farmaceutyczne jest coraz niższy, a skala ochrony patentowej najczęściej sprzedawanych leków powoli, ale niezachwianie spada”.

Wszystkie te czynniki doprowadziły do spadku przychodów wśród spółek. Podczas gdy wymagane są wyższe budżety badawcze, aby utrzymać kanały zbytu i zyskowność, oznacza to, że wszystkie działy oraz osoby obecne w kanale dostawy i produkcji leków muszą drastycznie zwiększyć skuteczność. Opracowywanie produktu musi być szybsze: obniżenie kosztów, udoskonalona ekonomia produkcji oraz wyższa elastyczność produkcyjna to kluczowe elementy — a technologie produkcji ciągłej odgrywają ważną rolę w osiąganiu tych stanowiących wyzwanie celów.

Poza kosztami kolejną przeszkodą podczas wprowadzania nowych technik jest ustawodawstwo. Jednakże wprowadzenie zasad jakości podczas projektowania (QbD) w wytycznych Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH) (Q8/9/10) oraz przyjęcie opracowanych przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) zasad inicjatywy „Pharmaceutical Quality for the 21st Century: A Risk-Based Approach” („Jakość farmaceutyczna w XXI wieku: metoda oparta na analizie ryzyka”) to przesłanki zachęcające do produkcji ciągłej.

Granulacja ciągła

Granulacja na mokro to powszechnie stosowany w przemyśle farmaceutycznym proces, który odgrywa kluczową rolę w poprawianiu sypkości, jednolitości i ściśliwości w proszkowych mieszankach produktów stałych. Mieszalniki fluidalne oraz szybkoobrotowe są zazwyczaj używane w tradycyjnych wsadowych procesach granulacji na mokro: te dwie techniki różnią się od siebie pod względem technologi mieszania oraz przyrostu granulek, ale obie mają długą historię zastosowań przy opracowywaniu i produkcji leków. W ostatnich latach opracowano jednak quasi-ciągłe techniki granulacyjne jako sposób na skrócenie czasu wprowadzenia na rynek oraz zwiększenia efektywności kosztowej produkcji.

Tradycyjna granulacja wsadowa jest czasochłonna i droga. Ponadto wiele problemów związanych z rozszerzaniem produkcji w procesach granulacji wsadowej można uniknąć poprzez zastosowanie procesu granulacji ciągłej; ten sam sprzęt wykorzystujący podobne parametry procesu można używać do produkcji w skali laboratoryjnej i na dużą skalę.

Gdy w branży zaczęło się pojawiać zainteresowanie technologiami produkcji ciągłej, niektóre wiodące firmy farmaceutyczne dość wcześnie wprowadziły tę technologię i zaczęły eksplorować jej potencjał. Aby ocenić rynek technologii produkcji ciągłej w sektorze produktów stałych podawanych doustnie, jedna z tych firm utworzyła zespół projektowy, aby ocenić naukowe i oparte na ryzyku decyzje strategiczne na rzecz tej innowacyjnej technologii produkcji i aby wybrać najodpowiedniejszy sprzęt i sprzedawców. Zwrócili uwagę na technologię szybkoobrotowej granulacji na mokro i suszenia od GEA do pracy ciągłej.

ConsiGma™

ConsiGma™ to wielofunkcyjna platforma zaprojektowana do przetwarzania proszku w tabletki powlekane w ilościach na potrzeby prac rozwojowych, pilotowych, klinicznych i produkcyjnych. Wszystko w ramach jednej kompaktowej jednostki. System pozwala prowadzić dawkowanie i mieszanie surowców, granulację na mokro i sucho, suszenie, produkcję tabletek oraz kontrolę jakości, a wszystko to w ramach jednej linii. W procesie ciągłego wytwarzania granulatów rozmiary partii zależą od tego, jak długo maszyna pracuje, a dzięki innowacyjnej konstrukcji ConsiGma™ ilość odpadów generowanych na etapie rozruchu i wyłączania maszyny jest dużo mniejsza w porównaniu do konwencjonalnych metod. Jakość jest mierzona w trakcie całego procesu, co radykalnie zmniejsza koszt wyprodukowania jednej tabletki.

Rozwiązanie ConsiGma™ opracowano zgodnie z Inicjatywą jakości przez projektowanie (QbD) Agencji ds. Żywności i Leków (FDA). Spełnia potrzeby przemysłu w zakresie mniejszego ryzyka i wyższej jakości, pozwalając uniknąć długiej i kosztownej walidacji oraz rozbudowy, aby wprowadzać produkty na rynek szybciej i po niższej cenie. Naturalna elastyczność systemu umożliwia producentom zaspokojenie popytu, ograniczenie drogich pomieszczeń sterylnych do minimum oraz redukcję kosztów wyposażenia.

Opcjonalnie wbudowane zaawansowane sterowanie procesem i narzędzia PAT umożliwiają monitorowanie podczas produkcji, tak aby produkty wykazywały się jakością od samego początku. Rozwiązanie ConsiGma™ zapewnia maksymalną produkcję w sposób efektywny energetycznie, zostało przetestowane z użyciem ponad 100 różnych preparatów i jest już stosowane przez kilka wielkich firm farmaceutycznych oraz etyczne ośrodki opracowujące i produkujące leki generyczne na całym świecie.

Analiza przypadku

Zespół projektowy w dużej firmie produkcji farmaceutycznej rozpoczął szczegółowe badanie wykonalności, aby ocenić możliwości i wady technologii ConsiGma™ oraz właściwości procesu. Aby obsłużyć ten projekt biznesowy, wybrali reprezentatywną mieszaninę przygotowywaną za pomocą standardowego, wsadowego procesu granulacji fluidalnej i przeanalizowali cztery kluczowe obszary: czas, jakość, koszty i sprawność. Parametry produkcyjne ustalono metodą projektowania eksperymentu (DoE) w stosunkowo krótkim czasie, przy małej ilości produktu oraz tylko za pomocą kilku prób. Stabilność i powtarzalność procesu oceniono podczas wielu długich serii za pomocą technik pomiarowych online.

Po gruntownym przeanalizowaniu danych na temat jakości procesu i tabletek (kontrola jakości), pochodzących z długich serii produkcyjnych, zespół projektowy potwierdził stabilność procesu oraz ocenił fluktuacyjny charakter procesu wywołany pomniejszymi zmianami w warunkach środowiskowych. Doskonała korelacja pomiędzy danymi procesowymi a danymi pochodzącymi z kontroli jakości tabletek pozwoliła zespołowi potwierdzić parametry oraz zakres procesu i wykazać jego stabilność.

Stosowanie produkcji ciągłej znacznie przyspiesza opracowywanie procesu (dzięki dużo skuteczniejszej metodzie projektowania eksperymentu DoE). Dużo szybsza jest również adaptacja technologii, ponieważ etap rozszerzania produkcji i adaptacji procesu jest krótszy albo wyeliminowany, skraca się również czas cykli produkcyjnych dzięki eliminacji pośrednich etapów magazynowania pomiędzy poszczególnymi etapami. Przy urządzeniu ConsiGma™ 25 etap rozszerzania produkcji jest wyeliminowany: parametry granulacji są bezpośrednio przenoszone na produkcję, ponieważ granulator ma taki sam projekt jak ConsiGma™ 1.

Z perspektywy jakości dużo bardziej intensywny proces monitorowania i kontroli pozwala operatorom aktywnie rozwiązywać odchylenia od normalnych parametrów oraz zapewnia bardziej stabilny i spójny proces. Interfejs operatora jest bardzo przyjazny użytkownikowi, działa na zasadzie ekranu dotykowego oraz grafiki intuicyjnej dla użytkownika.

Redukcje kosztowe są niezwykle ważne w dzisiejszej branży, zwłaszcza pod względem kosztów opracowywania, inwestycji i produkcji oraz zużycia energii, kontroli jakości i zasobów. Szybsze opracowanie oraz mniejsze wysiłki związane z rozszerzaniem produkcji naturalnie wpływają na koszt opracowywania, podczas gdy mała powierzchnia sprzętu pomaga zmniejszyć koszty inwestycji i te związane ze zużyciem energii na systemy HVAC. Monitoring online oraz testy związane ze zwalnianiem w czasie rzeczywistym redukują koszty kontroli jakości oraz eliminują pośrednie koszty magazynowania poprzez integrację różnych jednostkowych procesów. Urządzenie ConsiGma™-1 zostało zaprojektowane z myślą o łatwej instalacji. Mieści się w większości małych laboratoriów i może być transportowane wszędzie, gdzie jest potrzebne. Ten system, wymagający jedynie dostępu do źródła prądu i standardowych mediów, takich jak sprężone powietrze, jest praktycznie gotowy do natychmiastowego użycia i może być skonfigurowany pod kątem granulacji ze stapianiem na gorąco.

Wnioski

W badaniu wykazano, że korzystanie z technologii ConsiGma™ sprawia, iż opracowanie procesu może przebiegać szybko i wydajniej z wykorzystaniem minimalnej ilości substancji czynnej (API). Biorąc pod uwagę, że opracowywanie leku i produkcja komercyjna są realizowane na linii ConsiGma™-25, adaptacja technologii jest niepotrzebna, co znacznie skraca czas wprowadzania produktu do obrotu i obniża koszty. Sprawność systemu, dzięki elastycznej technologii procesu, została sprawdzona podczas opracowywania procesu oraz pozwoliła wydajnie i skutecznie przeprowadzić projektowanie eksperymentu (DoE). Stabilność i trwałość procesu sprawdzono podczas długich serii produkcyjnych, a przeprowadzane w czasie rzeczywistym pomiary na linii technologicznej umożliwiły monitorowanie procesu na podstawie wstępnie ustalonych cech produktu pośredniego i gotowego (oraz wykrycie niewielkich odchyleń w zakresie tych właściwości).

Korzyści związane z produkcją ciągłą

• ciągła weryfikacja jakości,
• uwalnianie produktu w czasie rzeczywistym,
• obniżone koszty,
• udoskonalona wydajność energetyczna,
• zredukowany ślad węglowy,
• szybsze wprowadzanie produktu na rynek,
• udoskonalona elastyczność w całym cyklu życia produktu,
  • rozmiar partii jest uzależniony od czasu produkcji, a nie rozmiaru urządzenia,
  • tego samego sprzętu można użyć do prac badawczo-rozwojowych i produkcji,
  • możliwość integracji różnych technologii na tej samej platformie,
• poprawiona jakość,
  • narzędzia PAT,
  • solidny stan, lepsza kontrola produkcji.

Opierając się na przykładach podanych w tym artykule, można stwierdzić, że produkcja ciągła jest idealna w wypadku opracowywania i produkcji wysokiej jakości leków metodą jakości podczas projektowania (QbD) oraz w krótszym czasie. Jak niedawno stwierdzili autorzy AAPS Newsmagazine, przełoży się to na korzyści dla pacjentów. Produkcja ciągła przekłada się na budowę mniejszych, wydajniejszych operacyjnie i przyjaznych środowisku komercyjnych zakładów produkcyjnych. Ponadto wprowadzenie systemu kompleksowej analizy PAT na potrzeby badań zwolnieniowych w czasie rzeczywistym (RTR) wzmocniło wydajność i znacznie ograniczyło potrzebę kontroli jakości.