Bezpieczna produkcja tabletek zawierających substancje czynne o silnym działaniu

Substancje czynne (API) mają coraz silniejsze działanie: ponad 50% wszystkich nowych substancji chemicznych (NCE) jest klasyfikowanych jako silne (OEL <10 μg/m³). Ponadto instytucje do spraw zdrowia i bezpieczeństwa z całego świata coraz częściej skupiają się na ochronie operatorów pracujących z tymi substancjami. Co nie mniej istotne dostawcy różnych komponentów sprzętowych opracowali dużą różnorodność hermetycznych rozwiązań, w efekcie trudno jest wybrać najlepsze rozwiązanie, nawet jeśli ma się bogate doświadczenie. Zanim przeanalizujemy czynniki określające właściwy poziom bezpieczeństwa i omówimy możliwe rozwiązania sprzętowe, powinniśmy przyjrzeć się kwestii bezpieczeństwa.

Legislacja

„Podstawowym obowiązkiem pracodawcy jest ochrona (zdrowia) pracowników”. Chociaż legislacja w poszczególnych krajach jest różna, oświadczenie to (pochodzące z brytyjskiego rozporządzenia COSHH) należy traktować jako ogólną wytyczną podczas przetwarzania substancji o silnym działaniu. Należy pamiętać, że około 30% populacji w zachodnim kręgu cywilizacyjnym zachoruje na jakąś formę nowotworu. Jeżeli jedna z takich osób była narażona na działanie substancji kancerogennej podczas pracy dla spółki farmaceutycznej, chory będzie mógł wysunąć prawne roszczenie wobec takiej spółki. Może to skutkować koniecznością przekazania wysokiego odszkodowania oraz negatywną reklamą, jeżeli spółka nie udowodni, że pracownik był chroniony za pomocą najlepszej dostępnej technologii. Natomiast wytyczne brytyjskiego rozporządzenia COSHH ustanawiają jasną hierarchię środków bezpieczeństwa:

• Eliminacja u źródła.
• Zastąpienie mniej niebezpiecznym materiałem lub postacią.
• Ograniczenie ilości do poziomu poniżej limitów granicznych.
• Metody inżynieryjne, aby wyeliminować niedozwoloną ekspozycję personelu (przetwarzanie w sposób hermetyczny).
• Metody kontroli administracyjnej.
• Stosowanie środków ochrony osobistej (PPE).

W wielu innych krajach brakuje przepisów, które ustanawiałyby tę hierarchię. W większości krajów zachodnich monitorowane są warunki robocze operatorów pracujących w państwach, z których realizowany jest import, ponieważ bardzo nieetyczne byłoby wspieranie praktyk stwarzających zagrożenie dla życia i zdrowia na innych obszarach na świecie.

Istnieją dobre uzasadnienia dla tej hierarchii, zwłaszcza że środki ochrony osobistej powinny być używane jako ostatni środek zabezpieczający (w celu konserwacji; niezbędnych, ale nieprzewidzianych interakcji lub jeżeli inna metoda na wyższej pozycji w hierarchii nie została skutecznie wprowadzona). Dlaczego tak się dzieje? Po pierwsze środki ochrony osobistej chronią tylko operatora. Substancja niebezpieczna nie jest zabezpieczona, co oznacza, że związane z nią ryzyko jest większe — dotyczy to wymiany filtrów, czyszczenia pomieszczeń i sprzętu, wewnątrz i na zewnątrz — i wyrasta na główny problem bezpieczeństwa. 

Ponadto w zależności od zastosowanego systemu PPE stopień ochrony może być ograniczony. W wypadku systemów pobierających powietrze z pokoju za pomocą systemu filtrów najlepsze filtry (P3 zgodnie z normą EN 149) oferują nominalny czynnik ochrony (NPF) na poziomie 30. Oznacza to, że jeżeli stężenie pyłu w pomieszczeniu wynosi 3 mg/m³ (typowe w wypadku otwartej produkcji) stężenie wewnątrz systemu będzie w najlepszym wypadku wynosiło 100 μg/m3. Ponadto ograniczona jest żywotność elementu filtrującego z powodu wysokiego obciążenia pyłem. Sytuacja jest inna w wypadku korzystania z systemów zasilanych powietrzem. Systemy te zapewniają lepszy poziom ochrony, ale i tak istnieją pewne obszary niebezpieczne. Działanie tych systemów w dużym stopniu zależy od operatora, a w większości krajów odpowiedzialnością za zdrowie (czy nawet życie) operatora nie można obarczać tylko jego. Warunki robocze wewnątrz kombinezonu są nieprzyjemne: jest w nim gorąco, wilgotno, a widoczność i ruchy są ograniczone. Obniża to wydajność pracy operatora oraz zmusza do robienia częstych przerw, co jeszcze bardziej obniża wydajność.

Jest również ważne, aby uwzględnić ukryte koszty związane z tymi systemami, w tym dużą liczbę wymaganych systemów, ograniczoną żywotność kombinezonów i filtrów, koszt dostawy czystego powietrza oraz konieczność zapewnienia dodatkowych szatni i obszarów magazynowych. Obszary te są najbardziej kluczowe, jeśli chodzi o wydajność systemów. Po pracy na zanieczyszczonym obszarze zewnętrzna część kombinezonu pozostaje zanieczyszczona substancją czynną (API). Zanieczyszczenie należy usunąć, a można to zrobić za pomocą dyszy powietrza lub prysznica. Bez względu na wybór metody, pewne pozostałości, szczególnie substancji o bardzo silnym działaniu, na przykład hormonów lub produktów onkologicznych, wciąż mogą być niebezpieczne.

Należy być świadomym prawdziwego stopnia ochrony gwarantowanego przez kombinezony. Powszechnym nieporozumieniem jest przekonanie, że zapewniają pełną ochronę, choć rzeczywistą sytuację opisują wskaźniki NPF i APF (czynniki stosowanej ochrony) podane w tabeli I. Czynniki APF ilustrują rzeczywistość codziennej obsługi. Jeżeli wykorzystamy ten sam przykład co powyżej, okaże się, że stężenie pyłu w pomieszczeniu wynosi 3 mg/m³, poziom narażenia operatora noszącego kompletny kombinezon powietrzny będzie w najlepszym przypadku wynosiła 15 μg/m³.

Niebezpieczeństwa związane z hermetyzacją

Przez większą część procesu produkcji substancje czynne (API) znajdują się wewnątrz urządzeń lub zbiorników, które są mniej lub bardziej hermetyczne. Największe ryzyko przedostania się materiału do środowiska zachodzi wtedy, gdy należy wykonać lub przerwać połączenie pomiędzy elementami wyposażenia, gdy należy pobrać próbkę czy wyczyścić urządzenia po zakończeniu cyklu produkcji. Zanim omówimy niebezpieczeństwa związane ze zdrowiem operatorów, powinniśmy też przeanalizować zjawisko zanieczyszczenia krzyżowego. Nawet w najlepiej zaprojektowanych zakładach produkujących wielu artykułów może wystąpić zanieczyszczenie krzyżowe. Najważniejszym pytaniem jest, czy zanieczyszczenie krzyżowe jest na akceptowalnym poziomie i czy można dopilnować, aby rzeczywiste poziomy zanieczyszczenia krzyżowego zawsze pozostawały poniżej limitu.

Zanieczyszczenie krzyżowe

To jaka część zanieczyszczenia krzyżowego będzie dozwolona zależy przede wszystkim od siły działania przetwarzanych substancji. Według najpowszechniejszej definicji akceptowalnego poziomu w maksymalnej dziennej dawce produktu drugiego obecna powinna być tylko 1/1000 minimalnej dawki dziennej produktu pierwszego. Jeżeli zestawimy tabletki paracetamolu (4000 mg maksymalnej dawki dziennej) z typowymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (zawierającymi 0,02 mg maksymalnej dawki dziennej) okaże się, że akceptowalny poziom zanieczyszczenia krzyżowego w przypadku 2 różni się o 200 000 w porównaniu do przypadku 1. Typowe metody zmniejszenia zjawiska zanieczyszczenia krzyżowego w zakładach, w których produkuje się wiele leków, obejmują osobne hale produkcyjne, śluzy powietrza i kaskady ciśnieniowe. Są one odpowiednie dla produktów o mniej krytycznym charakterze, ale w przypadku obsługi substancji o wyjątkowo silnym działaniu, absolutna hermetyzacja jest jedynym sposobem na zapewnienie zdrowia operatora i integralności innych produktów.

Jaki poziom hermetyzacji jest właściwy?

W idealnym scenariuszu operatorzy nie będą narażeni na działanie ani jednej cząstki substancji szkodliwej, niestety w rzeczywistości jest to po prostu niemożliwe. Trzy główne czynniki decydują o wymaganym poziomie hermetyzacji, a co za tym idzie która metoda zapewnienia bezpieczeństwa jest najlepsza: kluczowe znaczenie ma charakter i siła działania substancji czynnej (API); istotny jest również typ realizowanego procesu, a także środowisko robocze operatorów.

Produkt

Siłę działania substancji w większości przypadków charakteryzuje wskaźnik dopuszczalnej wartości narażenia zawodowego (OEL) oraz dopuszczalnego poziomu narażenia (ADE). ADE opisuje maksymalną dawkę konkretnej substancji leczniczej, którą może wchłonąć operator bez negatywnego skutku dla zdrowia. Wskaźnik OEL opisuje maksymalne stężenie substancji leczniczej, która może być tolerowane w powietrzu pokoju produkcyjnego bez wywierania szkodliwego wpływu na zdrowie operatorów. W przypadku uznanych substancji wartości te określane są w opracowaniach takich jak ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 oraz ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Supplements 2003. Zgodnie z tymi opracowaniami wskaźnik OEL dla paracetamolu wynosi 10 mg/m3, podczas gdy wskaźnik OEL dla etynyloestradiolu wynosi 35 ng/m3. Ważne jest, aby zrozumieć, że wartości te oparte są na pewnych założeniach. Ponadto wartości te mogą ulec zmianie w trakcie cyklu życia substancji, zwłaszcza po uzyskaniu większej liczby danych toksykologicznych. Jeżeli w literaturze nie można znaleźć wskaźnika OEL dla danej substancji, wartość tę można oszacować matematycznie.

Ponadto częstą praktyką jest opisywanie siły działania substancji leczniczej zgodnie z prostym systemem klasyfikacyjnym, który kategoryzuje wszystkie substancje o silnym działaniu w skali od 1 (mniej silne działanie) do 5 (najsilniejsze działanie). Dzięki temu sprzęt produkcyjny można sklasyfikować jako nadający się do produkcji składnika klasy X i jasno informuje on operatorów o sile działania substancji. Ale skoro mowa o tym prostym systemie klasyfikacji, należy wspomnieć o dwóch istotnych faktach: system ten nie jest całkowicie uniwersalny i prawie każda firma ma własny system klasyfikacji. Nie uwzględnia on również faktu, że substancja czynna (API) jest rozpuszczana przez substancje pomocnicze. Obsługa mieszanin zawierających 80% „substancji czynnej klasy 3” wymaga wyższych poziomów bezpieczeństwa niż obsługa mieszanin zawierających 5% „substancji czynnej (API) klasy 5”.

Dlatego też można zakwestionować koncepcję linii produkcyjnych dostosowanych do wszystkich związków klasy X. Następuje bowiem znaczne uproszczenie sytuacji, pod uwagę nie jest brane rozcieńczenie (nie każda przetwarzana substancja to czysta substancja czynna (API), dotyczy to przede wszystkim substancji o bardzo silnym działaniu; często duży procent mieszaniny stanowi substancja pomocnicza), prawdziwa liczba czynności oraz fakt, że operatorzy nie muszą być obecni przez cały cykl przetwarzania.

Sprzęt

Dostawcy, którzy nie są specjalistami w danej dziedzinie często promują swoje „urządzenia bezpieczeństwa” oznaczając je hasłami „3 μg/m³”, „lepsze niż 1μg” albo co gorsza jako „OEL 2 μg/m³”. Wszystkie te oznaczenia mają informować o poziomie hermetyzacji sprzętu takiego jak systemy ekstrakcyjne lub zawory bezpieczeństwa. Ostatnie twierdzenie jest w sposób oczywisty błędne (wskaźnik OEL dotyczy produktu), a problem z innymi twierdzeniami polega na tym, że wartości podano bez zdefiniowania warunków testowych. Z tego powodu niezwykle trudno jest porównać wyniki uzyskane z użyciem różnych materiałów testowych, innych urządzeń do próbkowania oraz innych pozycji urządzeń do próbkowania albo różnych procedur analitycznych.

Po wynalezieniu technologii zaworu dzielącego GEA utworzyła ekspercki zespół roboczy (pod patronatem organizacji ISPE) obejmujący ekspertów z firm farmaceutycznych, spółek inżynieryjnych oraz dostawców sprzętu bezpieczeństwa. Grupa opracowała wytyczne, które opisują wszystkie omówione powyżej warianty. Akceptowalna procedura testowa obejmuje użycie laktozy o określonej klasie (możliwe są inne substancje), wykorzystanie sprzętu w określonym środowisku (wilgotność, temperatura, liczba zmian powietrznych) oraz ustawienie wyznaczonych urządzeń do próbkowania w określonej pozycji. Test zakłada przeprowadzenie konkretnych zadań oraz zbieranie próbek powietrza (za pomocą filtrów urządzeń do próbkowania) przez 15 minut. Analiza filtrów pozwala określić ilość laktozy w danej ilości powietrza, co z kolei wskazuje stopień hermetyzacji sprzętu. Ta trwająca 15 minut analiza bada wydajność określaną wskaźnikiem STTWA (średniej ważonej w krótkim czasie).

Dlatego ważne jest dokonanie pomiaru łącznej liczby uciekającego proszku. Podczas przetwarzania silnych substancji czynnych (API) często aktywny jest jedynie niewielki procent mieszanki proszku, podczas gdy reszta to substancja pomocnicza. Wskaźnik LTTWA (średniej ważonej w długim czasie) jest definiowany jako poziom bezpieczeństwa w dłuższym okresie, na przykład podczas ośmiogodzinnej zmiany. Ważne jest rozróżnienie, czy występuje przerywana ekspozycja ( jak pokazano po lewej stronie) powstała na przykład w wyniku zadokowania pojemnika z surowcem w łożu fluidalnym, czy stała ekspozycja (jak pokazano po prawej stronie), na przykład z powodu tabletkarki, która nie jest w pełni zabezpieczona.

Operator

Najważniejsze parametry opisujące ekspozycję operatora to ROI (rzeczywisty pobór operatora) oraz RDI (rzeczywisty pobór dzienny). Liczby te opisują stężenie substancji czynnej (API), która przedostaje się do organizmu operatora, który przez określony czas przebywa na obszarze, gdzie w powietrzu występuje pewne stężenie leku. Jeżeli znamy częstość oddechu operatora oraz stężenie pyłu w pomieszczeniu, możemy obliczyć stopień wchłaniania leku.

Jeżeli rzeczywisty wskaźnik RDI jest niższy niż ADE dla danego leku, sytuacja jest dobra. Jeżeli wskaźnik RDI jest wyższy od ADE, należy podjąć kroki w celu poprawy sytuacji. W naszym przykładzie najskuteczniejszym sposobem jest modernizacja granulatora poprzez dodanie systemu załadowywania/rozładowywania o wyższym poziomie hermetyzacji.