Jak produkować tabletki z substancji czynnych (API) o silnym działaniu, część II
Kompleksowa koncepcja obsługi materiałów i substancji czynnych (API) o silnym działaniu jest głównym czynnikiem w ustalaniu poziomu hermetyzacji w całej instalacji. Istnieją dwa podstawowe rozwiązania: systemy ze stali nierdzewnej i systemy zużywalne.
Wybór właściwej technologi produkcji
W części 1 niniejszego artykułu (Podstawowe informacje na temat hermetyzacji) wyjaśniliśmy, że ponad połowa nowych substancji czynnych jest klasyfikowana jako silne (OEL <10 μg/m3) oraz że organy ds. zdrowia i bezpieczeństwa na całym świecie zwiększają ochronę operatorów pracujących z tymi substancjami. W artykule opisano, dlaczego skuteczne poziomy bezpieczeństwa to nie tylko środki i systemy ochrony osobistej zależne od ludzkiego zachowania, i pokazano jak obliczyć poziom hermetyzacji na podstawie wskaźnika dopuszczalnej wartości narażenia zawodowego (OEL), dopuszczalnej dawki dziennej (ADI) oraz limitów zanieczyszczenia krzyżowego.
W tym drugim artykule przeanalizujemy, jak wybrać odpowiednie rozwiązanie bezpieczeństwa w gąszczu dostępnych na rynku ofert. Typowy proces tabletkowania obejmuje następujące etapy:
- dozowanie substancji czynnej (API) i substancji pomocniczych,
- mielenie surowców w celu rozbicia zbryleń,
- granulacja (na mokro) z późniejszym suszeniem,
- mielenie na sucho,
- dodanie substancji poślizgowych,
- wyciskanie tabletek,
- powlekanie,
- opakowania podstawowe i wtórne.
Pojemniki DPPL (duże pojemniki do przewozu towarów luzem) z motylkowymi zaworami dzielącymi to systemy obsługi materiałów, które są najczęściej używane do obsługi substancji czynnych (API). Motylkowe zawory dzielące to sprawdzone rozwiązanie w zakresie demontowalnych połączeń. Są one dostępne na wielu różnych poziomach wydajności.
W takim wypadku materiał wymagany dla partii jest ładowany do DPPL na obszarze dozowania, zazwyczaj pod kabiną laminarnego przepływu. DPPL jest następnie przenoszony na obszar granulacji, gdzie jest montowany za pomocą motylkowego zaworu dzielącego do stacji wyładowczej. Następnie surowiec jest przenoszony do granulatora grawitacyjnie (jeśli pozwala na to wysokość pomieszczenia) lub próżniowo, a moduł mielący usuwa grudki.
Jeżeli wybrane zostanie rozwiązanie jednorazowe, odpowiedź stanowi elastyczny system przenoszenia worków Hicoflex® od GEA. Substancje pomocnicze są przenoszone w tradycyjnym pojemniku, podczas gdy substancja czynna (API) jest ważona wewnątrz komory rękawicowej, a następnie transportowana kanałem do znajdującego się niżej worka Hicoflex®. Oba zbiorniki są połączone z wejściem granulatora za pomocą zintegrowanego modułu mielącego.
Granulator i tabletkarka
Na etapie granulacji istnieje wiele opcji, ale wykorzystanie substancji czynnych (API) o silnym działaniu do pewnego stopnia ogranicza wybór. Silna substancja czynna (API) to zasadniczo taka, która stanowi jedynie mały procent całej mieszaniny, a takie receptury nie są dobrze dostosowane do metod na sucho, takich jak ubijanie wałkiem; urządzenia takie trudno wybudować w hermetyczny sposób, poza tym często występują problemy z osiągnięciem równej dystrybucji substancji czynnej (API). W efekcie dobrym wyborem jest granulacja na mokro. Istnieją cztery główne opcje:
- zintegrowana linia zbudowana z granulatora z szybkim cięciem i łoża fluidalnego,
- urządzenie do granulacji fluidalnej natryskowej,
- granulacja i suszenie w trybie ciągłym,
- przetwarzanie jednomisowe.
Zaletą pierwszej opcji jest to, że pozwala łączyć najbardziej wydajny granulator z najbardziej wydajną suszarką, aby osiągnąć wysoką wydajność. Granulacja z szybkim cięciem pozwala również uniknąć wielu problemów z separacją materiałów, co może stanowić wyzwanie podczas używania zmikronizowanych substancji czynnych (API). Kolejną zaletą jest solidność procesu granulacji, który pozwala na przykład skompensować zmianę jakości surowego materiału poprzez dostosowanie parametrów procesu.
Wadą jest fakt, że konfiguracja tego typu wiąże się zazwyczaj ze stosunkowo długim czasem przestoju podczas wymiany partii produkcyjnej. Wymaga również stosowania wysokiej jakości granulatora. Przykładowo systemy z dobrymi wirnikami zapewniają szybką i równomierną dystrybucję płynu granulacyjnego. Pozwala to uniknąć dalszych problemów z nierównym suszeniem oraz dłuższym czasem wymaganym do mielenia granulek po suszeniu.
Granulacja fluidalna (opcja 2) w systemie jednomisowym, która przynosi olbrzymie korzyści podczas przetwarzania substancji o silnym działaniu. Proces ten pozwala tworzyć materiał o wyższej ziarnistej porowatości i zapewnia doskonałą ściśliwość. Opracowany przez GEA system FlexStream™sprawia, że granulki wykazują doskonałą sypkość i zapewnia jednolite wypełnianie matryc podczas wyciskania. W przypadku czyszczenia można zmoczyć i wyjąć filtry bez minimalnego ryzyka zanieczyszczenia operatorów lub środowiska. Pozostała część urządzenia może zostać wyczyszczona w obiegu zamkniętym.
Linie do produkcji ciągłej, takie jak ConsiGma™ od GEA (opcja 3), stanowią doskonałą alternatywę dla konwencjonalnych systemów wsadowych. Jedyne potencjalne problemy polegają na tym, że po pierwsze wiele formuł opracowano pod kątem urządzeń do produkcji partiami, a po drugie funkcja automatycznego czyszczenia ciągłych systemów do granulacji i suszenia nie jest jeszcze sprawdzoną technologią. Zintegrowane systemy produkcji ciągłej oferują znaczące zalety, ale dobrym pomysłem jest czekanie na przyszłe udoskonalenia. Idealnym rozwiązaniem granulacji substancji czynnych o silnym działaniu są systemy jednomisowe typu single pot (opcja 4). Łączą one zalety granulatora szybkotnącego z minimalną powierzchnią oraz wbudowaną instalacją mycia w obiegu zamkniętym (CIP), oferując szybką wymianę produktu.
Po granulacji należy dodać warstwę zewnętrzną. Jest to najłatwiejsze, jeśli suche granulki są odprowadzane do DPPL za pomocą zintegrowanego urządzenia do mielenia na sucho. Po dodaniu fazy zewnętrznej powstaje jednolita mieszanka po wymieszaniu zawartości DPPL za pomocą mieszadła pojemnikowego. DPPL można też używać do zasilania tabletkarki. Jeżeli chodzi o wyciskanie materiałów o silnym działaniu, najlepsze rozwiązanie oferuje seria tabletkarek GEA MODUL™.
Wytyczne organizacji ISPE
