Produkcja tabletek opartych na wielokompartmentowym systemie o kontrolowanym uwalnianiu (MUPS)

Wytwarzanie tabletek opartych na wielokompartmentowym systemie o kontrolowanym uwalnianiu (Multiple Unit Pellet System, MUPS) z zastosowaniem konwencjonalnego mieszania pojemnikowego do zasilania tabletkarki jest uznawane przez wielu producentów leków za bardzo trudne pod kątem uzysku, produktywności i jednolitości partii. Ponieważ mieszanki MUPS są narażone na zjawisko segregacji cząstek, opracowano nowy system wytwarzania eliminujący te niedoskonałości produkcyjne oraz ryzyko związane z jakością produktu.

Czym jest MUPS?

MUPS to farmaceutyczny produkt w postaci stałej wytwarzany poprzez wyciskanie mieszaniny peletek zawierających lek i substancje pomocnicze w proszku (rysunek 1). Peletki posiadają sferyczny rdzeń, który zawiera składnik czynny lub który jest nim powleczony, oraz posiada co najmniej jedną warstwę ochronną, aby kontrolować uwalnianie leku. Faza proszkowa obejmuje zazwyczaj wstępne mieszanie, zawierające składniki takie jak wypełniacze, substancje wiążące, poślizgowe i rozsadzające. Peletki w formule MUPS stanowią od 20% do 70% procentu masy i mają rozmiar od 300 do 2000 µm, podczas gdy substancje pomocnicze są zazwyczaj mniejsze niż 200 µm. Formuły MUPS mogą zachowywać się bardzo różnie pod względem sypkości, ściśliwości oraz niebezpieczeństwa segregacji w zależności od stężenia i rozmiaru peletek.

Wyzwania MUPS dotyczące wyciskania

Rozmiar cząstek substancji pomocniczych w fazie proszkowej wynosi zazwyczaj pomiędzy 50 a 200 µm. Gęstość nasypowa fazy peletek przekracza zasadniczo 0,7 g/cm3, podczas gdy gęstość mieszaniny substancji pomocniczych wynosi 0,4 – 0,6 g/cm3. Te znaczące różnice pod względem średniego rozmiaru cząstek i gęstości sprawiają, że mieszanina MUPS jest niezwykle wrażliwa na segregację. Kluczowe jest zatem zachowanie jednolitości mieszanki podczas magazynowania, transportu i kierowania formuły MUPS do tabletkarki, aż do momentu, kiedy mieszanka jest wprowadzana do matryc w celu wyciskania. Jeżeli podczas transferu występuje segregacja, peletki w tabletkach mogą mieć stężenie niezgodne ze specyfikacją, a przez to również zawartość substancji czynnej (API) będzie niezgodna ze specyfikacją. Jednolitość stężenia w wyprodukowanej partii nie spełni kontroli jakości, a seria będzie musiała zostać odrzucona.

Klasyczna metoda produkcji

Preparaty MUPS są z reguły sporządzane przez mieszanie na sucho peletek z substancjami pomocniczymi w mieszadle pojemnikowym i odprowadzenie mieszaniny do bębna lub DPPL. DPPL jest następnie transportowany na miejsce magazynowania lub bezpośrednio przekazywany do pomieszczenia do wyciskania. Pojemnik jest podnoszony ponad tabletkarkę, a rura wyjścia jest podłączona do wlotu tabletkarki. W czasie tych czynności w pojemniku wystąpić może segregacja perkolacyjna i usypowa będąca efektem wibracji i grawitacji. Z tego powodu w wielu przypadkach w pojemniku nie można zagwarantować jednolitości mieszanki.

Po otworzeniu zaworu wypływowego w zbiorniku mieszanina MUPS wpada do koryta zasypowego i napełniacza łopatkowego tabletkarki. Podczas spadku następuje segregacja poprzez odsączanie, a jeżeli DPPL nie jest odpowiednio wentylowany, segregacja tego typu wystąpi również wewnątrz DPPL z powodu powietrza penetrującego warstwę mieszanki. Takie nasilenie zjawiska segregacji często będzie skutkowało poważnymi rozbieżnościami w zakresie składu mieszanki w obrębie partii, a w efekcie zawartość peletek w powstałych tabletkach będzie się znacząco różnić. Oznacza to, że podczas procesu wyciskania produkowane są duże ilości tabletek niezgodnych ze specyfikacją (w szczególności, choć nie tylko, na początku i na końcu partii).

Niestety w trakcie procesu wyciskania nie można wykryć, czy zawartość peletki w tabletce pozostaje w ramach specyfikacji czy nie. Oznacz to, że tabletek niezgodnych ze specyfikacją nie można zidentyfikować i odrzucić przez tabletkarkę. W przeszłości ograniczenia te rozwiązywano,

• odrzucając określoną liczbę tabletek na początku i na końcu serii — w niektórych przypadkach do 15%,
• przeprowadzając częstsze próbkowanie tabletek i analizę substancji czynnej (API) w celu oceny jednolitości partii. Jeżeli zbyt wiele tabletek nie przechodzi analizy, odrzucana jest cała partia.

Jest to ewidentnie rozrzutna metoda produkcji, która przekłada się na słabą wydajność produkcyjną i uzysk. Ponadto istnieje znane ryzyko jakościowe związane z wprowadzaniem do obrotu partii niezgodnych ze specyfikacją.

Innowacyjne rozwiązanie

Aby zwiększyć uzysk z przetwarzania i zagwarantować jakość tabletek, opracowano innowacyjną, nową metodę produkcji tabletek MUPS — system ciągłego dawkowania, mieszania i sprężania — który eliminuje niedostatki produkcyjne i niebezpieczeństwa związane z jakością produktu. Segregację ogranicza się do absolutnego minimum, a monitorowanie procesu na linii pozwala wykryć tabletki niezgodne ze specyfikacją.

Dwa systemy nasypowo-dozujące, grawimetryczny lub próżniowy, są instalowane ponad tabletkarką, jeden podaje peletki, a drugi wstępnie zmieszane substancje pomocnicze. Rodzaj i konfigurację podajników można dostosować do rodzaju peletek lub fazy proszku i dostosować do konkretnych zastosowań. Peletki i substancje pomocnicze są w sposób ciągły doprowadzane za pomocą rynien zrzutowych do stożkowego mieszadła wstążkowego ponad tabletkarką, które miesza dwa strumienie produktów w jeden jednolity strumień mieszaniny MUPS, który jest z kolei doprowadzany do tabletkarki. Poziom napełnienia mieszadła jest precyzyjnie kontrolowany, ponieważ reguluje czas zalegania w mieszadle i determinuje tym samym czas mieszania.

Mieszadło stożkowe jest instalowane bezpośrednio nad tabletkarką w celu zminimalizowania odległości przesyłu pomiędzy etapami mieszania i wyciskania oraz zmniejszenia ryzyka segregacji do absolutnego minimum. Rura przesyłowa, łącząca mieszadło z konstrukcją tabletkarki mierzy około 60 cm i może wymusić segregację w przypadku bezpośredniego połączenia z mieszadłem łopatkowym. Aby tego uniknąć, opracowano specjalny zawór umożliwiający tłoczenie za pomocą pionowej rury doprowadzającej proszek: zawór dozowania proszku lub PDV. PDV jest montowany tuż nad wlotem mieszadła łopatkowego i jest zasilany przez niezależny silnik elektryczny. Wreszcie w celu uniknięcia segregacji i zniszczenia peletek w konstrukcji zmodyfikowano projekt płyty podajnika oraz koło łopatkowe.