Otimização da compressão de comprimido

Em um ambiente de fabricação farmacêutica efetiva, entretanto, o número de estações tem um papel menos importante em relação ao número de comprimidos que podem ser produzidos com uma determinada prensa. A maioria dos comprimidos farmacêuticos não são produzidos na velocidade de compressão máxima da prensa, porque não é possível produzir comprimidos de qualidade aceitável em altas velocidades de rotação. Defeitos como clivagem, aderência e laminação podem ocorrer e os comprimidos ficam sujeitos a variações de peso e conteúdo. Em muitos casos, reduzir a velocidade de rotação da prensa pode evitar esses problemas. Por isso, será observada a relação simples entre a velocidade reduzida de rotação e menos comprimidos fora da especificação.

Geralmente, as prensas excêntricas ou pequenas, prensas giratórias de comprimido operadas em velocidades baixas são usadas no desenvolvimento de comprimidos. Frequentemente, o processo de desenvolvimento concentra-se na otimização das características do comprimido, como dureza, tempo de desintegração, estabilidade e/ou fragilidade. Menor atenção é dada ao próprio processo de geração de comprimidos, pois parâmetros operacionais muito diferentes serão usados durante a produção em escala total. Normalmente, os problemas com comprimidos ocorre somente durante a ampliação e o uso de máquinas de escala de produção em alta velocidade. Este fenômeno será explicado a seguir usando a clivagem de comprimido como exemplo.

Se uma determinada substância for exposta a uma carga de pressão, ela irá reagir de várias maneiras diferentes

• Se um material de modelagem estiver deformado por energia mecânica, por exemplo, a massa irá manter a sua forma, mesmo se a força externa não for mais aplicada; isso é chamado deformação plástica.
• Se uma mola estiver deformada mecanicamente, ela irá retornar ao estado inicial, mesmo quando a força externa não for mais aplicada; isso é conhecido como deformação elástica
• Se uma carga mecânica for aplicada a flocos de milho, por exemplo, o fenômeno de fratura por fragilidade irá ocorrer
• além disso, a viscoelasticidade — uma combinação das reações anteriormente mencionadas — poderá ocorrer; isso descreve as substâncias que reagem de modo plástico ou elástico, dependendo do tempo. Um exemplo ilustrativo disto é o enchimento de um pneu de bicicleta com uma bomba manual: se a carga for aplicada lentamente, o pistão pode ser pressionado para baixo e o ar passará para o pneu; se o pistão for pressionado muito rapidamente, o ar não irá fluir para o pneu e a bomba irá reagir elasticamente.

A extensão até onde um comprimido é propenso à clivagem depende do comportamento de deformação dos componentes individuais. Se os materiais usados se deformam plasticamente ou sofrem fratura por fragilidade, o risco é baixo. Porém, se a formulação do comprimido contém substâncias que se deformam elasticamente ou demonstram deformação viscoelástica, há um alto risco de clivagem, especialmente com cargas aplicadas rapidamente. A situação é exacerbada se o ingrediente farmacêutico ativo (API) mostrar esse comportamento e tem que ser incorporado no comprimido em altas concentrações. Em quase todos os outros casos, a clivagem pode ser evitada completamente pela escolha apropriada de excipientes farmacêuticos. Entretanto, a clivagem sempre ocorrerá se, após a compressão, mais energia elástica for acumulada no comprimido do que pode ser absorvido pela sua estrutura interna.

Fora a escolha de excipientes, os processos anteriores a formação de comprimido também influenciam a tendência à clivagem. No caso de compressão direta, somente as propriedades de compressão das substâncias usadas definirão a extensão do potencial de clivagem. Outro problema associado com a compressão direta é a proporção mais alta de multas, que também pode aumentar a tendência à clivagem. A granulação úmida, ao contrário, permite a minimização da clivagem, conforme o nível de distribuição uniforme do aglutinante durante a granulação. Portanto, os granulados que foram produzidos por granulação por spray geralmente tem menos clivagem que a produzida usando um granulador misturador intensivo.

Outra causa de clivagem é o ar preso e comprimido durante a compressão principal e que eventualmente parte o tablete como resultado de comportamento elástico perfeito. Quando mais poroso for um material — normalmente discernível pela sua menor densidade de massa — mais ar ele conterá. A maior parte deste ar deve ser removido durante a pré-compressão. Mesmo assim, o problema é que com as velocidades de formação de comprimido mais rápidas menos tempo é disponibilizado. Os diferentes fabricantes de prensa de comprimidos desenvolveram uma variedade de conceitos para melhorar esta situação; como tal, a velocidade de prensa pode ser aumentada em até quatro vezes para formulações críticas [1].

Se o diâmetro do rotor da prensa de comprimidos for de X cm, então o molde cobre uma distância de S = X * π cm durante uma rotação. A velocidade circunferencial (V), medida em m/s, pode ser calculada conforme a seguir: V = S * rpm/60 (sendo rpm o número de rotações por minuto). A divisão por 60 é necessária para definir a velocidade em m/s.

Se uma prensa for operada em uma velocidade de rotação mais baixa, para evitar problemas com clivagem, isso pode ser equivalente a uma redução da velocidade circunferencial. Em outras palavras, a clivagem pode ser evitada se a prensa funcionar abaixo de uma determinada velocidade circunferencial. Portanto, se uma formulação tiver uma forte tendência à clivagem, o número de comprimidos produzidos por hora não pode ser melhorado simplesmente pelo aumento do número de estações de prensa. Somente uma redução na distância entre os moldes, que é oferecida por vários fabricantes, pode melhorar o resultado (Tabela I) [2,3].

A prensa A é a referência. A prensa B é idêntica, mas tem um rotor maior. A prensa C tem o mesmo rotor que a prensa B, mas o número de estações de prensa foi aumentado ao reduzir a distância entre os moldes únicos [2,3]. Pressupondo que a velocidade circunferencial seja de 2,5 m/s devido à clivagem, isso resulta no fato de que as prensas maiores (B e C) precisam funcionar em uma velocidade de rotação reduzida, em relação à prensa A. Por causa da correlação linear, no caso da prensa B, isso anula o efeito do número aumentado de estações de prensa. O rendimento maior obtido com a prensa C é o resultado da distância reduzida entre os moldes únicos.

Geralmente, não é possível alterar a formulação durante a ampliação de P&D para produção, a fim de reduzir a tendência de clivagem. E, na maioria dos casos, os ajustes podem ser feitos para otimizar os processos a montante. Fora a redução do número de rotações da torre e, portanto, da velocidade circunferencial, restam somente duas outras opções. De um lado, perfuradores com cabeças maiores podem ser usados. E, por outro lado, é possível retrair mais lentamente a perfuração superior após a compressão principal. Como resultado, em muitos casos, a energia armazenada pode ser transferida para a perfuração superior sem a destruição de comprimidos por clivagem.

Cada processo de geração de comprimido visa produzir comprimidos com peso constante. Todavia, como resultado das variações de densidade do material do de alimentação ou o preenchimento incompleto dos moldes, sempre haverá variações de peso (a farmacopeia relevante especificam os níveis de variação de peso aceitáveis). A ameaça da variação de peso é minimizada, caso o material de alimentação for produzido por granulação ou compactação; idealmente, a composição do material da alimentação deve ser determinado até as características de uma única partícula. Porém, se o material de alimentação tiver um tamanho grande de partícula e/ou distribuição da densidade, o risco de segregação e subsequente peso — e conteúdo comprimido — variação é alto. Este perigo pode ser minimizado pelo desacoplamento mecânico da prensa e do material de alimentação, para minimizar o risco de segregação. Além do mais, deve-se evitar que o material de alimentação caia livremente entre as operações da unidade.

Similar à clivagem, as variações de conteúdo são mais pronunciadas nas velocidades mais altas da prensa: com as velocidades cada vez maiores de rotação, a velocidade da régua também aumenta, significando que o período que o molde permanece sob a unidade de preenchimento diminui. Por isso, com as velocidades de prensa cada vez maiores, deve ser feita maior exigência sobre a fluidez do material de alimentação. Uma abordagem alternativa seria impor uma velocidade circunferencial máxima para cada velocidade de fluidez do pó, para garantir o preenchimento uniforme do molde.

Há diferentes maneiras de se caracterizar a fluidez, incluindo o fator Hausner ou a determinação do ângulo de repouso, sendo que uma das tarefas principais do desenvolvimento de processos de mainstream deve ser o aprimoramento significativo da fluidez do material de alimentação. Uma consideração detalhada estaria além do escopo deste artigo; porém, geralmente, deve haver empenho em granular o material com a maior energia mecânica possível, enquanto minimiza a formação de aglomerados e pelotas. Este material deve ser moído novamente durante o processamento a jusante, resultando em uma quantidade aumentada de finos e baixa fluidez.

Durante a ampliação de P&D para produção, os processos a montante podem normalmente ser otimizados dentro de limites muito rígidos. Porém, frequentemente, a situação pode ser melhorada usando uma abordagem de "preenchimento forçado". Se a perfuração inferior for retraída antes de o molde alcançar a área da unidade de preenchimento, o material entra na matriz como resultado da gravidade. Com o preenchimento forçado, no entanto, a perfuração inferior está nivelada com a mesa do molde. A perfuração inferior e, em seguida, colocada na posição-alvo abaixo da unidade de preenchimento. O material é inserido no molde devido ao vácuo resultante, possibilitando o uso de velocidades de alta pressão, mesmo se o material não fluir de modo ideal.

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