Una comparativa sobre tecnologías de granulación
Existen distintas tecnologías de granulación a las que pueden optar los fabricantes de productos farmacéuticos. Dada la importancia de la granulación en la producción de formas de dosificación oral, este artículo ofrece consejo sobre los distintos procesos.
Tecnología de granulación
En el sector farmacéutico, los tres procesos de granulación más comunes para producir formas de dosificación oral son la granulación húmeda, la granulación seca (compactación por rodillo) y la mezcla directa. Dada la importancia de la granulación en la producción de formas de dosificación oral (la mayor parte de los preparados farmacéuticos finos necesitan granularse para mejorar sus propiedades de deslizamiento y procesamiento antes de proceder a la compresión) y el uso extensivo de la tecnología en el sector, es esencial comprender los principios y opciones que se resumen a continuación: Una ventaja obvia de la compactación por rodillos es que no necesita la presencia de ningún líquido en el proceso: es, por tanto, una forma ideal de procesar compuestos que son física o químicamente inestables cuando se exponen a la humedad. Además, al no precisarse el secado de los gránulos producidos, es un proceso más eficiente energéticamente hablando.
Granulación seca: Este proceso se emplea para formar gránulos sin utilizar ninguna solución líquida, porque el producto que se va a granular puede ser sensible a la humedad y el calor o puede no comprimirse bien. La formación de gránulos sin humedad implica la compactación y reducción de tamaño de la mezcla con el fin de producir un preparado granular que se deslice bien y tenga un tamaño uniforme. Así, las partículas primarias de polvo se aglomeran a alta presión utilizando granuladores-mezcladores oscilantes o de gran rendimiento. La granulación seca puede hacerse de dos formas: se produce una tableta grande (preforma) en una prensa de gran resistencia o el polvo se comprime entre dos rodillos para producir una lámina de material (compactador de rodillos/chilsonator). Cuando se emplea una comprimidora para la granulación seca, es posible que el polvo no se deslice bien de forma natural y no pueda alimentar uniformemente el producto en el molde, lo que se traduce en distintos grados de densificación. El compactador de rodillos (granulador-compactador) emplea un sistema de alimentación tipo tornillo sinfín que transporta el polvo de manera regular y uniforme entre los dos rodillos de presión. Los polvos se compactan en una cinta o pequeños gránulos entre estos rodillos y se trituran con un procesador de bajo rendimiento. Cuando el producto está bien compactado, puede pasar por una muela y una amalgama final antes de la compresión en comprimidos.
Granulación húmeda: El proceso de adición de una solución líquida a los polvos implica el amasado de una mezcla de partículas primarias de polvo seco utilizando un fluido de granulación. El fluido contiene un disolvente que debe ser volátil, de forma que pueda eliminarse en el secado, e inocuo. Los líquidos habituales son agua, etanol e isopropanol, solos o combinados. La solución líquida puede tener base acuosa (más segura) o base solvente. El agua mezclada con los polvos puede formar uniones entre las partículas de polvo que son lo suficientemente fuertes para adherirse. Sin embargo, una vez que el agua se seca, los polvos pueden deshacerse. Por tanto, es posible que el agua no tenga la fuerza necesaria para crear y mantener una unión. En estos casos, se precisa una solución líquida que incluya un aglutinante. Una vez que el solvente o el agua se han secado y los polvos han formado una masa más densa, la granulación se tritura.
El proceso puede ser muy simple o muy complejo dependiendo de las características de los polvos y del equipo disponible. En el método tradicional de granulación húmeda, se fuerza a la masa húmeda a atravesar un tamiz para producir gránulos húmedos que, posteriormente, se secan. En una etapa posterior de criba, se rompen los aglomerados de los gránulos. Los disolventes orgánicos se emplean cuando se procesan fármacos sensibles al agua, como alternativa a la granulación seca, o cuando se necesita un tiempo de secado rápido. Como la compresión directa no es la mejor tecnología para muchas sustancias activas, la granulación húmeda sigue siendo uno de los métodos preferidos. Incluso si la sustancia activa es sensible a la hidrólisis, los equipos modernos (un lecho fluidizado, por ejemplo) eliminan todos los problemas de la granulación húmeda.
Finalmente, la granulación húmeda supone la producción de gránulos por adición de aglutinantes líquidos a la mezcla en polvo. En los procesos de granulación seca, tanto la compresión directa continua (CDC) como la mezcla continua implican la carga individual y la alimentación precisa del ingrediente farmacéutico activo (API) y distintos excipientes en un aglutinador continuo.
Tecnologías de granulación
GEA suministra a los clientes del sector farmacéutico servicios de ingeniería, plantas completas de producción o procesamiento y máquinas independientes de sólidos de dosificación oral. GEA proporciona soluciones probadas para las formas de dosificación más difíciles como los medicamentos oncológicos, los comprimidos MUPS (sistema multigranular), los efervescentes y los comprimidos multicapa. Además, como expertos en contención, ofrecemos la más amplia variedad de soluciones para el procesamiento contenido, basándonos en nuestra incomparable experiencia en el análisis de riesgos de contención, con el objetivo de identificar la solución más adecuada. La siguiente sección presenta los distintos procesos de granulación, los compara objetivamente y ofrece asesoramiento imparcial sobre los méritos de cada uno de ellos.
Recipiente único
Un granulador/mezclador que seca gránulos en el mismo equipo sin descargarlos se conoce normalmente como procesador de recipiente único (o sencillo). La granulación se realiza en un procesador normal de alto rendimiento, sin embargo, hay que tener cuidado y evitar la formación de grumos, ya que estos no pueden deshacerse antes del secado. Existen varias opciones de secado en recipientes únicos. El principio básico de secado se encuentra en la aplicación de un vacío en la cubeta, que disminuye la temperatura de evaporación del líquido de granulación. La fuente tradicional de calor procede de las paredes calentadas del secador; la transferencia de calor está relacionada con la zona superficial de las paredes del secador y el volumen de producto tratado. Por lo tanto, este método de calentamiento directo es más efectivo a pequeña escala, para solventes orgánicos o para pequeñas cantidades de fluidos aglutinantes.
La introducción de gas separador en el recipiente permite obtener un contenido final de humedad muy bajo (que solo se precisa en determinadas aplicaciones). Una pequeña cantidad de gas se introduce en el fondo del equipo, atraviesa el lecho de producto y mejora la eficacia de la eliminación de vapor. Sin embargo, como la pared calentada es la única fuente de energía de secado, no es posible realizar un escalado lineal. Este problema se agrava si el material que se va a procesar es sensible al calor (ya que esto limita la temperatura de las paredes); si se emplea agua como líquido de granulación (esta tiene una temperatura de ebullición relativamente alta en condiciones de vacío y un alto grado de temperatura de evaporación en comparación con los disolventes orgánicos); y si se emplea para una producción a gran escala (la relación superficie/volumen se deteriora a medida que aumenta el volumen).
Para superar estas limitaciones se puede utilizar la energía de microondas. Esta proporciona una fuente de energía adicional y cuenta con la ventaja añadida de que, con disolventes orgánicos, solo habría que tratar en el lado de salida vapores orgánicos puros, y no una mezcla de disolventes y grandes volúmenes de gas de proceso, como ocurriría en la mayoría de las restantes tecnologías de granulación húmeda.
Granulación atomizada de lecho fluidizado
La granulación se puede hacer utilizando lechos fluidizados equipados con boquillas atomizadoras. Aunque durante muchos años se ha preferido la posición superior de atomización, ahora las ventajas de los sistemas de atomización tangencial se han hecho obvias. La ventaja principal es la ubicación de la boquilla de atomización, que se encuentra en una zona con fuerzas de corte notablemente superiores, lo que ahora permite el procesamiento de formulaciones que anteriormente solo podían granularse en procesadores de alto rendimiento. Además, la introducción de la nueva gama de lechos fluidizados FlexStream™ también elimina las dificultades del escalado. En los últimos años, los lechos fluidizados han mejorado espectacularmente en respuesta a la competencia de la tecnología de recipiente único. Ahora es posible contener la manipulación de materiales con una conexión cerrada y equipamiento en los lados ascendente y descendente. Además, la limpieza automática total (CIP) de los lechos fluidizados utilizando filtros de acero inoxidable ha alcanzado ahora un nivel comparable al que se obtiene en un recipiente único.
Secado por atomización fluidizada (FSD)
El secado FSD produce gránulos a partir de un líquido en un proceso de un solo paso. Una opción es producir el activo como gránulos en la producción primaria, de forma que, para el procesamiento secundario, solo requiera la mezcla con excipientes adecuados para la compresión directa. Esto solo puede hacerse con activos que sean adherentes (en estado húmedo); de lo contrario, es necesario añadir un ligante. Otro uso posible de la tecnología FSD es mezclar todos los ingredientes en una solución o suspensión y producir gránulos en una operación de un solo paso. Durante el proceso FSD, la alimentación del líquido se atomiza en la parte superior de la torre de forma simultánea. Tras la evaporación del líquido, las partículas formadas abandonan la cámara de secado junto con el aire de salida. Estas partículas se separan entonces en un ciclón o filtro y se vuelven a introducir en una cámara de secado donde entran en contacto con gotas húmedas y forman aglomerados. Una vez que estos aglomerados alcanzan un peso determinado no pueden salir por la parte superior de la torre con el aire de escape, sino que caen en el lecho fluidizado integrado en el fondo de la cámara de secado. Aquí se secan y enfrían antes de su descarga. Sin embargo, este tipo de equipo es difícil de limpiar, especialmente los tubos externos, cuando se cambia a otro producto. Por esa razón, se han ido desarrollando sistemas en los que los tubos externos no entren en contacto con el producto.
Granulación integrada de alto rendimiento y secado por lecho fluidizado
Se trata de la configuración más común empleada a escala industrial para la producción de gránulos farmacéuticos. De nuevo, este sistema permite la plena integración con los equipos de los lados ascendente y descendente e, incluso, incorpora un triturador húmedo entre el granulador y el secador. Con los sistemas modernos de control, es fácil cargar, mezclar y granular un segundo lote en el granulador de alto rendimiento mientras el lote anterior se seca en el lecho fluidizado antes de descargarse. Todos los equipos pueden limpiarse in situ con un único proceso automático.
Granulación por fusión: En un proceso de granulación por fusión, la solución aglutinante de un proceso estándar de granulación húmeda se sustituye por un aglutinante fusible. Este aglutinante puede añadirse fundido, pero el proceso de alto rendimiento ofrece la ventaja de permitir que el aglutinante se añada en su estado sólido. La fusión se logra gracias a la energía añadida por la fricción del mezclador y la cubierta calentada de la cubeta.
Productos efervescentes: Para comenzar la reacción preefervescente se añade una cantidad muy pequeña de agua: parte del dióxido de carbono se libera durante la granulación, pero también se produce agua como producto de la reacción; esta agua actúa como líquido de granulación produciendo más dióxido de carbono y más agua. Esta secuencia de acontecimientos debe detenerse en algún momento al iniciar el proceso de secado y eliminar el agua. Esto puede hacerse en un granulador de alto rendimiento con el consiguiente secado de fluidos mediante la descarga del material al final del proceso de granulación en un secador de lecho fluidizado precalentado.
Batch Granulation
Granulación continua
Como resultado de varias iniciativas normativas para mejorar la calidad de los productos y reducir el riesgo de defectos en los mismos, existe un enorme interés en el procesamiento continuo. Un sistema típico tiene tres módulos: un módulo de granulación húmeda de alto rendimiento, un módulo segmentado de secador y un módulo de acondicionamiento de gránulos. En el módulo de granulación, los ingredientes secos se dosifican individualmente o se premezclan en el granulador continuo de alto rendimiento. Tras una sección pequeña de mezcla en seco, se añade el líquido de granulación, de forma que cada partícula reciba la misma cantidad de líquido. El proceso completo de granulación húmeda tiene lugar en pocos segundos; solo unos cuantos gramos de producto se procesan en un momento dado, lo que se traduce en un arranque más rápido y sin pérdidas. El tamaño de las partículas puede ajustarse cambiando el nivel de trabajo del granulador: esto produce un flujo continuo de gránulos húmedos con una calidad y densidad constantes que se transfieren al secador. No hay aglomerados de tamaño excesivo ni molturación húmeda.
El módulo de secado, que se basa en el principio de secado de lecho fluidizado, divide el flujo continuo de los gránulos en paquetes de 1,5 kg, cada uno de los cuales se seca en un segmento separado del secador. Cuando el contenido de un segmento alcanza el nivel de humedad deseado, se vacía y se transfiere al módulo de acondicionamiento de gránulos y se vuelve a llenar con un nuevo paquete de gránulos húmedos. Se monitoriza la curva de secado de cada paquete. En el módulo de acondicionamiento de gránulos, los gránulos secos pueden medirse si lo que se desea es obtener atributos cruciales de calidad como la distribución del tamaño de partícula, la humedad y la uniformidad del contenido. En cualquier momento, solo hay 6–9 kg en procesamiento, lo que reduce la cantidad de producto con riesgo de pérdida. El pequeño tamaño de la unidad y su construcción modular permite una rápida puesta en marcha, un escalado sencillo y facilita su instalación con equipos previos.
Más allá del granulador
Para poder respetar todas las normativas nacionales, locales e internas, GEA ofrece una gran variedad de opciones de control de emisiones, incluidos los sistemas de recuperación de disolventes, filtros de salida y plantas completas de contención. Los equipos pueden cumplir la normativa de protección frente a explosiones y choques de presión, según se solicite. Nuestras plantas de granuladores de alto rendimiento y nuestros muchos conocimientos en el proceso de granulación y secado se basan en nuestro acervo de experiencia y en un prolongado historial de investigación y desarrollo. Con fábricas instaladas por todo el mundo y, literalmente, miles de pruebas realizadas, hemos establecido una base sólida de conocimientos superiores relacionados con las necesidades del sector de la fabricación farmacéutica. Tenemos la solución adecuada para su aplicación de granulación.
Making an Informed Choice
