L'ascesa della lavorazione in continuo

Tradizionalmente, per la produzione di farmaci, l'industria farmaceutica si è sempre affidata a processi di produzione in batch che prevedono il caricamento dei materiali prima dell'inizio del processo e lo scarico alla fine. Ironicamente, la maggioranza delle altre industrie meno regolamentate è passata alla lavorazione in continuo (CM) al momento della rivoluzione industriale. Il metodo CM, che comporta il carico e scarico simultaneo del materiale dal processo, è generalmente considerato più efficiente in quanto garantisce un prodotto di qualità superiore e uniforme.

In un recente caso di studio di GEA (Immaginare la fabbrica del futuro), gli autori hanno sottolineato: "Forse non stupisce scoprire che il settore farmaceutico è sotto pressione. Molti paesi stanno tagliando i bilanci destinati all'assistenza sanitaria, riducendo di conseguenza prezzi e tassi di rimborso. Questa evoluzione ha un effetto negativo sui profitti lordi e sui volumi di vendita. La maggiore concorrenza delle aziende di farmaci generici che cercano di ampliare la loro quota di mercato in maniera aggressiva è una minaccia costante, il tasso di successo dei settori R&D delle aziende farmaceutiche etiche sta diminuendo in maniera sostanziale, mentre la tutela brevettuale dei prodotti di largo consumo sta lentamente ma inesorabilmente venendo meno."

Tutti questi fattori hanno determinato la riduzione degli introiti delle aziende e, poiché il mantenimento delle pipeline e della redditività richiede investimenti nella ricerca e sviluppo più elevati, ciò significa che ogni reparto e funzione nella catena di fornitura della produzione di farmaci deve aumentare drasticamente la sua efficienza. Lo sviluppo dei prodotti deve essere più rapido: costi inferiori, economie di produzione migliorate e una maggiore flessibilità produttiva sono obiettivi chiave che le tecnologie di CM possono contribuire in maniera fondamentale a raggiungere.

Oltre alle efficienze di costo, l'altro ostacolo incontrato dall'implementazione delle nuove tecniche è la regolamentazione. Tuttavia, a partire dall'introduzione dell'approccio "quality by design" (QbD) nelle linee guida (Q8/9/10) della International Conference on Harmonisation (ICH) e l'adozione dell'iniziativa "Pharmaceutical Quality for the 21st Century: A Risk-Based Approach" ("Qualità farmaceutica per il 21º secolo: un approccio basato sui rischi") della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, la CM è stata attivamente incoraggiata.

Granulazione in continuo

La granulazione a umido è un processo ampiamente utilizzato nel settore farmaceutico poiché gioca un ruolo significativo nel miglioramento delle caratteristiche di scorrevolezza, omogeneità e comprimibilità della miscela di polveri del dosaggio solido. I granulatori a letto fluido e i miscelatori ad alta azione di taglio vengono tradizionalmente utilizzati nei tradizionali processi di granulazione umido in batch; queste due tecniche differiscono tra loro in termini di tecnica utilizzata per l'agitazione dei solidi e di modalità di formazione dei granuli, tuttavia entrambe hanno una lunga storia di applicazione nello sviluppo e nella lavorazione di farmaci. Negli ultimi anni, tuttavia, sono state analizzata tecniche di granulazione quasi in continuo e in continuo come mezzo per ridurre il tempo di immissione sul mercato e per aumentare la convenienza economica della produzione.

La tradizionale granulazione in batch è lenta e costosa. Inoltre, molti dei problemi di scale-up associati ai processi di granulazione in batch possono essere evitati applicando un processo di granulazione in continuo. Per la produzione su scala di laboratorio e su larga scala è infatti possibile utilizzare la stessa apparecchiatura con parametri differenti.

Al crescere dell'interesse dell'industria nella CM, alcune delle principali aziende farmaceutiche al mondo basate sulla ricerca hanno adottato immediatamente la tecnologia per analizzarne il potenziale. Nel tentativo di valutare il mercato per la tecnologia CM per la produzione di dosaggi solidi orali (OSD), un team di progetto di una di queste aziende è stato incaricato di valutare una decisione strategica basata su un approccio scientifico e sull'analisi dei rischi a favore di questa tecnologia di lavorazione innovativa e di selezionare l'apparecchiatura e il fornitore più appropriati. Questo team si è focalizzato sulle tecnologie di granulazione a umido in continuo ad alta azione di taglio e di essiccazione di GEA.

ConsiGma™

ConsiGma™ è una piattaforma multifunzione progettata per trasformare una polvere in compresse rivestite per progetti di sviluppo, pilota, clinici e di produzione in un'unica unità compatta. Il sistema può eseguire il dosaggio e la miscelazione di materie prime, la granulazione a umido e a secco, l'essiccazione, la compressione e il controllo qualità, tutto in un'unica linea. Producendo granuli in continuo, le dimensioni del batch sono determinate dalla durata di azionamento della macchina e, in ragione del design innovativo di ConsiGma™, la quantità di scarto prodotta nelle fasi di avvio e spegnimento si riduce in modo significativo rispetto ai metodi convenzionali. La qualità viene misurata lungo tutto il processo, abbattendo drasticamente il costo per compressa.

Il sistema ConsiGma™ è stato sviluppato in conformità all'iniziativa QbD della FDA. Questa tecnologia soddisfa la necessità del settore di ottenere rischi ridotti e un qualità superiore, evitando nel contempo processi di validazione e di scale-up, dispendiosi in termini di tempi e costi, e consentendo di portare i prodotti sul mercato in modo più rapido ed economico. La flessibilità intrinseca consente ai produttori di soddisfare la domanda, di contenere al massimo lo spazio costoso delle camere bianche e di ridurre i costi di inventario.

Il controllo di processo avanzato, integrato opzionalmente, e gli strumenti PAT consentono il monitoraggio durante la produzione affinché la qualità possa essere incorporata nei prodotti sin dall'inizio. ConsiGma™ garantisce la massima produttività in maniera energeticamente efficiente, è stata testata con più di 100 formulazioni differenti ed è già utilizzata da aziende farmaceutiche di grandi dimensioni e da centri di ricerca etica e generica e di produzione in tutto il mondo.

Studio di un caso reale

Il team di progetto di un'importante azienda farmaceutica ha intrapreso uno studio di fattibilità approfondito per valutare le capacità e i vincoli della tecnologia e delle caratteristiche di processo di ConsiGma™. A sostegno delle motivazioni aziendali, ha selezionato una formulazione rappresentativa del portafoglio aziendale di processi convenzionali di granulazione a letto fluido in batch e si è concentrato su quattro aree principali: tempo, qualità, costo e flessibilità. I parametri di produzione sono stati definiti utilizzando un approccio "Design of Experiment" (DoE) in un periodo di tempo relativamente breve, con una piccola quantità di prodotto e solo poche prove. La stabilità e la ripetibilità del processo è stata stabilita durante un numero di periodi di esercizio prolungati, utilizzando tecniche di misurazione in linea.

Una volta analizzati i dati relativi al processo e al controllo di qualità (QC) delle compresse, estratti dai lunghi periodi di esercizio, il team di progetto è stato in grado di confermare la stabilità del processo e di valutare ogni fluttuazione di sensibilità del processo stesso provocata da piccole alterazioni delle condizioni ambientali. L'eccellente correlazione tra i dati di processo e i dati di QC delle compresse ha consentito al team di confermare le impostazioni e gli intervalli dei parametri di processo e di dimostrare in maniera soddisfacente la robustezza del processo stesso.

Utilizzando la CM, lo sviluppo di processi è molto più rapido (grazie al DoE più efficiente). Anche il trasferimento delle tecnologie è più rapido poiché lo scale-up e il trasferimento dei processi sono ridotti o eliminati e i tempi di ciclo risultano più brevi grazie all'eliminazione di fasi di stoccaggio intermedie tra le operazioni. Ad esempio, con il ConsiGma™ 25, lo scale-up viene eliminato: il trasferimento diretto alla produzione dei parametri di granulazione è possibile in quanto la progettazione del granulatore è analoga a quella del sistema ConsiGma™ 1.

Da un punto di vista qualitativo, un monitoraggio e controllo più intensivi dei processi consente agli operatori di affrontare in maniera proattiva eventuali scostamenti dai normali parametri operativi, disponendo quindi di processi più stabili e costanti. L'interfaccia operatore è estremamente intuitiva grazie alla tecnologia touchscreen e all'interfaccia grafica logica.

Le riduzioni dei costi sono di fondamentale importanza nell'industria moderna, in particolare per quanto concerne lo sviluppo, gli investimenti, i costi di produzione e il consumo di energia, il QC e l'inventario. Ovviamente, lo sviluppo più rapido e i minori sforzi di scale-up hanno un effetto sui costi di sviluppo, mentre l'ingombro contenuto delle apparecchiature riduce i costi di investimento e i costi correlati al consumo energetico degli impianti HVAC. Le prove di monitoraggio online e le prove di rilascio in tempo reale riducono i costi di QC e, di nuovo, eliminano i costi legati allo stoccaggio intermedio collegando le operazioni delle varie unità. Infine, il ConsiGma™-1 stato progettato per essere implementato con semplicità. Il sistema si adatta ai laboratori più compatti e può essere trasportato facilmente ovunque sia necessario. Richiedendo solo elettricità e servizi standard come acqua e aria compressa, il sistema è praticamente "plug-and-play" e può essere anche configurato per la granulazione per fusione.

Conclusione

Lo studio ha dimostrato che la tecnologia ConsiGma™ consente di sviluppare i processi molto più rapidamente, in maniera molto più robusta e utilizzando una quantità minima di API. Ipotizzando di eseguire lo sviluppo e la produzione commerciale sulla linea ConsiGma™-25, il trasferimento delle tecnologie risulta ridondante con il conseguente abbattimento del tempo necessario all'immissione sul mercato e dei costi. Durante lo sviluppo del processo, è stata dimostrata l'agilità del sistema, garantita dalla flessibilità della tecnologia di processo, che ha come effetto un DoE efficace ed efficiente. I lunghi periodi di funzionamento hanno reso evidente la stabilità e la robustezza del processo, mentre le misurazioni in tempo reale e in linea hanno dimostrato la loro capacità di monitorare il processo sulla base di attributi predeterminati dei prodotti intermedi e finiti (e di rilevare piccole alterazioni di questi attributi).

Vantaggi della lavorazione in continuo

• verifica continua della qualità
• rilascio in tempo reale del prodotto
• costi ridotti
• migliore efficienza energetica
• riduzione delle emissioni di carbonio
• riduzione del tempo di immissione sul mercato
• maggiore flessibilità per tutto il ciclo di vita del prodotto
  • dimensione dei batch dipendente dal tempo di produzione, non dalla taglia della macchina
  • possibilità di utilizzare la stessa apparecchiatura per la ricerca e sviluppo e per la produzione
  • possibilità di combinare tecnologie differenti nella stessa piattaforma
• migliore qualità
  • strumenti PAT
  • stato stazionario, migliore controllo della produzione.

Utilizzando l'esempio citato nel presente articolo, è possibile concludere che la CM è ideale per lo sviluppo QbD di medicinali di elevata qualità con programmi di sviluppo contenuti. Come evidenziato recentemente nell'AAPS Newsmagazine, ciò, in ultima istanza, costituisce un vantaggio per i pazienti. La CM dovrebbe condurre alla realizzazione di impianti di produzione commerciali più piccoli, più efficienti dal punto di vista operativo e più ecologici. Inoltre, incorporare su vasta scala la tecnologia PAT per consentire il rilascio in tempo reale (RTR) garantisce una migliore efficienza e riduce maniera significativa le attività di QC.