Produzione continua con ConsiGma™
Per esaminare la produzione continua (CM), come pure per snellire e accelerare il suo processo di sviluppo dei farmaci, Vertex Pharmaceuticals, Inc. ha collaborato con GEA allo scopo di migliorare la sua tecnologia e implementare processi CM primari e di backup.
Lavorazione integrata
Per esaminare la produzione continua (CM), come pure per snellire e accelerare il suo processo di sviluppo dei farmaci, Vertex Pharmaceuticals, Inc. ha collaborato con GEA Pharma Systems allo scopo di migliorare la sua tecnologia e implementare processi CM primari e di backup. Usando inizialmente processi semi-continui individuali (un granulatore a umido a doppia vite) le formulazioni sono state prima sviluppate e prodotte in modo "discontinuo". Un'unità prototipo ConsiGmaTM-25 è stata poi acquistata per facilitare la produzione di batch clinici su più vasta scala. Inoltre, è stato installato un impianto di lancio e sviluppo multi-prodotto (DLR) per fabbricare prodotti multi-farmaco in modo continuo, partendo con il mescolamento di singoli eccipienti per finire con pastiglie rivestite con film, integrando la tecnologia analitica di processo (PAT) per consentire un rilascio in tempo reale.
Concentrandosi sull'integrazione di fasi di processo separate in un processo totalmente continuo, nonché assicurando l'adattabilità del processo di produzione a un uso multi-prodotto, l'impianto DLR doveva integrare la granulazione a umido continua, l'essiccazione a letto fluido e la comprimitura nonché il mescolamento iniziale e il rivestimento filmogeno finale delle compresse, e includere l'opzione della granulazione a secco e della compressione diretta come alternativa alla granulazione a umido. L'impianto è stato anche allestito per il rilascio in tempo reale, integrando più punti PAT per monitorare e caratterizzare le fasi intermedie del processo e il prodotto finale. Già solo lo sviluppo del software (per eseguire i controlli di processo e i loop di controllo del feedback PAT) è stato molto complesso.
Il processo inizia con il mescolamento dell'API con gli eccipienti, alimentati con dosatori a perdita di peso in un blender in linea continuo. Dopo il mescolamento iniziale, la macchina può essere configurata in modo che la miscela venga convogliata in un granulatore a umido a doppia vite (granulazione a umido), in un compattatore a rulli (granulazione a secco) o direttamente nel secondo blender in linea (compressione diretta). Per la granulazione a umido, i granuli vengono essiccati in un essiccatore a letto fluido segmentato prima di essere trasportati al mulino. Per la granulazione a secco, la macinazione si verifica direttamente dopo la granulazione.
La miscela finale viene quindi lavorata nel secondo miscelatore in linea e compressa con una pressa Courtoy MODULTM P dotata di un sistema di lubrificazione del punzone. Ciò facilita la produzione di compresse con un carico di farmaco elevato con API "viscosi" riducendo problemi come l'adesione tra due compresse (picking) e l'incollamento delle compresse. I nuclei delle compresse sono rivestiti in una delle due macchine per il rivestimento filmogeno in bassina in semi-batch.
Il DLR utilizza dieci sistemi PAT per monitorare ogni processo, utilizzando NIR, Raman e diffusione della luce per l'analisi granulometrica. La qualità viene verificata dopo ogni operazione e, alla fine, il processo viene abilitato per la prova di rilascio in tempo reale (RTRt).
Sviluppo ottimizzato dei farmaci
La CM è ideale per lo sviluppo QbD e la produzione di medicinali di alta qualità con tempi di sviluppo ridotti, che, in ultima analisi, sono vantaggiosi per i pazienti. La CM dovrebbe portare a impianti di produzione commerciali più piccoli, più efficienti dal punto di vista operativo e più ecologici, richiedendo una manodopera minore e altamente specializzata. Ciò rende il ritorno della produzione negli USA un'opzione più interessante ed economicamente sostenibile. Incorporare su vasta scala la tecnologia PAT per consentire l'RTR garantisce una maggior efficienza e tempi ciclo assai più brevi, determinando una riduzione delle scorte e più flessibilità nel rispondere alla domanda del mercato. Inoltre, il monitoraggio e il controllo in tempo reale riducono il potenziale di guasti e sprechi del prodotto.
I costi correlati al passaggio dai processi in batch tradizionali ai processi continui possono essere compensati con risparmi sugli API durante lo sviluppo, in particolare per prodotti con un elevato carico di farmaco, grandi volumi commerciali o API costosi. Usare la CM per prodotti in fase di sviluppo può comportare la percezione di un maggior rischio durante questo periodo di transizione in cui la tecnologia di produzione è nuova e il quadro normativo è in fase di ulteriore definizione. Tuttavia, una volta trascorso senza problemi questo periodo di transizione e che la tecnologia si sarà affermata, lo sviluppo di processi continui comporterà rischi minori, poiché si eviterà il rischio nello scale-up, e si potranno acquisire conoscenze assai maggiori sul processo in una fase preliminare dello sviluppo. La CM è quindi non solo ideale per lo sviluppo QbD e la fabbricazione di prodotti di alta qualità ma anche per terapie innovative con tempi di sviluppo ridotti, il che comporta la più rapida disponibilità di farmaci salvavita per i pazienti.
Accelerazione dei tempi di immissione sul mercato
